Inaprubahan ng Food and Drug Administration ang capivasertib, na ibinebenta bilang Truqap, na may kasamang fulvestrant para sa mga nasa hustong gulang na may hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced o metastatic breast cancer na ang mga tumor ay may mga kwalipikadong pagbabago sa PIK3CA, AKT1 o PTEN. Ang pag-apruba noong Nobyembre 16 ay nagpapakilala sa unang AKT inhibitor sa karaniwang paggamot sa kanser sa suso sa US at ipinapares ang gamot sa biomarker testing upang matukoy ang mga pasyenteng malamang na makikinabang.
Sa populasyon na binago ng biomarker sa mahalagang pagsubok na CAPItello-291, binawasan ng kombinasyon ang panganib ng paglala ng sakit o kamatayan ng 50% kumpara sa fulvestrant lamang. Ang median na progression-free survival ay 7.3 buwan na may capivasertib kasama ang fulvestrant kumpara sa 3.1 buwan na may placebo kasama ang fulvestrant, na nagtatatag ng isang bagong naka-target na opsyon para sa isang grupo na ang mga kanser ay madalas na lumala sa kabila ng endocrine therapy at, sa maraming kaso, CDK4/6 inhibition.
Sinubukan ng CAPitello-291 ang isang pathway na sentral sa endocrine resistance
Ang randomized, double-blind phase 3 trial ay nagpatala ng 708 pasyente na may HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ayon sa ulat ng New England Journal of Medicine, 289 na kalahok, o 40.8%, ay may mga tumor na may mga pagbabago sa AKT pathway. Halos pito sa sampung kalahok ang dati nang nakatanggap ng CDK4/6 inhibitor para sa advanced na sakit, kaya naman ang pag-aaral ay may malapit na kaugnayan sa kasalukuyang mga pattern ng paggamot.
Sa kabuuang populasyon ng pagsubok, ang median progression-free survival ay 7.2 buwan na may capivasertib kasama ang fulvestrant at 3.6 na buwan na may placebo kasama ang fulvestrant, isang 40% relatibong pagbawas sa panganib ng paglala o kamatayan. Sa grupong binago ang biomarker kung saan nakatuon ang indikasyon ng FDA, ang hazard ratio ay bumuti sa 0.50. ng talaan ng pag-aaral sa ClinicalTrials.gov ang randomized design, mga kinakailangan sa pagiging karapat-dapat, at dalawahang primary progression-free-survival endpoints.
Mahalaga ang biyolohiya sa likod ng resulta. Ang PIK3CA, AKT1 at PTEN ay mga bahagi ng PI3K-AKT signaling pathway, na maaaring magsulong ng paglaki ng tumor at mag-ambag sa resistensya sa endocrine treatment. Pinipigilan ng Capivasertib ang lahat ng tatlong isoform ng AKT. Sa pamamagitan ng pagpapares ng pathway inhibition sa fulvestrant, na sumisira sa estrogen receptor, inaatake ng regimen ang parehong estrogen signaling at isang pangunahing escape pathway na ginagamit ng mga tumor na lumalaban.
Iniuugnay ng FDA ang paggamot sa genomic selection
Ang pag-apruba ay partikular na naaangkop sa mga pasyenteng ang mga kanser ay naglalaman ng isa o higit pang kwalipikadong mga pagbabago sa PIK3CA, AKT1 o PTEN na natukoy sa pamamagitan ng isang pagsusuring inaprubahan ng FDA. Kasabay nito, inaprubahan ng ahensya ang FoundationOne CDx bilang isang kasamang diagnostic para sa pagpili ng mga pasyente. ng listahan ng kasamang diagnostic ang awtorisasyon noong Nobyembre 16 para sa assay kaugnay ng Truqap at fulvestrant.
Dahil sa kinakailangang ito, ang genomic testing ay ginagawang bahagi ng pathway ng paggamot sa halip na isang opsyonal na ehersisyo sa pananaliksik. Para sa mga pasyenteng lumala ang sakit pagkatapos ng endocrine-based therapy, ang resulta ng tumor testing ay maaari na ngayong matukoy ang pagiging karapat-dapat para sa isang bagong aprubadong gamot. Ito ay isang pamilyar na modelo sa HER2-positive at iba pang mga kanser na tinukoy sa pamamagitan ng molekula, ngunit ang pag-apruba ng capivasertib ay nagpapalawak ng bilang ng mga naaaksyunang genomic pathway sa mas malaking populasyon na positibo sa HR.
Tinatantya ng anunsyo ng pag-apruba ng AstraZeneca na ang mga pagbabago sa PIK3CA, AKT1 at PTEN ay sama-samang nangyayari sa halos kalahati ng mga pasyenteng may advanced HR-positive breast cancer. Binanggit din ng kumpanya na sinuri ng FDA ang aplikasyon sa ilalim ng Project Orbis, na nagpapahintulot sa koordinadong pagsusuri kasama ang mga internasyonal na awtoridad sa regulasyon.
Ang isang paulit-ulit na iskedyul ng dosis ay nagbabalanse sa pagsugpo sa pathway at toxicity
Ang Truqap ay ibinibigay bilang 400 mg na iniinom dalawang beses araw-araw sa loob ng apat na magkakasunod na araw na sinusundan ng tatlong araw na pahinga bawat linggo, kasama ng fulvestrant. Inilalarawan ng Drug Trials Snapshot ang regimen at ang ebidensyang sumusuporta sa pag-apruba ng 708 pasyente. Ang paulit-ulit na iskedyul ay idinisenyo upang magbigay ng patuloy na pagpigil sa pathway habang pinapayagan ang paggaling mula sa mga toxicity na maaaring kasabay ng AKT blockade.
Ang mga masamang epekto ay nangangailangan ng aktibong pamamahala. Sa pagsubok, ang pagtatae at pantal ay kabilang sa mga pinakakilalang toxicity. Iniulat ng AstraZeneca ang pagtatae sa 72% at mga masamang reaksyon sa balat sa 58% ng mga pasyenteng nakatanggap ng capivasertib, na may grade 3 o 4 na reaksyon sa balat sa isang mas maliit na subset. Ang hyperglycemia ay kinikilala ring panganib dahil ang PI3K-AKT pathway ay kasangkot sa metabolic regulation.
Ang mga panganib na ito ay nangangahulugan na ang bagong therapy ay hindi lamang isang simpleng endocrine pill. Kakailanganing subaybayan ng mga clinician ang glucose, mga reaksyon sa balat, mga sintomas ng gastrointestinal at mga interaksyon ng gamot, at maaaring kailanganing ihinto, bawasan o ihinto ang paggamot. Hindi rin kasama sa indikasyon ng FDA ang mga pasyenteng ang mga tumor ay kulang sa tinukoy na mga pagbabago sa genomic, pinapanatili ang pagkalkula ng benepisyo-panganib na nakaangkla sa subgroup kung saan ipinakita ang pinakamatibay na ebidensya.
Isang bagong opsyon pagkatapos ng resistensya sa endocrine therapy
Malaki ang klinikal na pangangailangan. Ang sakit na hormone receptor-positive ang dahilan ng karamihan sa mga kanser sa suso, at ang endocrine therapy ay lubos na epektibo para sa maraming pasyente. Ngunit ang mga advanced na tumor ay kadalasang nagkakaroon ng resistensya, kabilang ang pagkatapos ng mga kumbinasyon ng endocrine therapy na may mga CDK4/6 inhibitor. Kapag nabuo na ang resistensya, ang mga desisyon sa paggamot ay lalong nakasalalay sa mga katangiang molekular at naunang therapy.
naunang resulta ng CAPItello-291 na iniharap noong 2022 ay nagpakita na ng 40% na pagbawas ng panganib sa buong populasyon at 50% na pagbawas sa binagong subgroup. Ang desisyon ng regulator ngayong linggo ay nagko-convert ng mga natuklasang iyon sa isang magagamit, biomarker-defined na pathway ng paggamot.
Hindi itinatatag ng pag-apruba na ang bawat pasyente na may advanced HR-positive na sakit ay dapat makatanggap ng capivasertib, ni hindi rin sinasagot ng progression-free survival lamang ang tanong ng pangkalahatang survival na patuloy pa ring nag-uumpisa. Gayunpaman, nagdaragdag ito ng isang mekanismong nangunguna sa klase kung saan maraming pasyente ang nangangailangan ng isa pang opsyon na nakabatay sa endocrine bago o sa halip na lumipat sa conventional chemotherapy.
Para sa pagsasagawa ng oncology, malinaw ang agarang implikasyon: ang pagsusuri para sa mga pagbabago sa PIK3CA, AKT1 at PTEN ay mayroon na ngayong bagong therapeutic na kahihinatnan. Sa isang tanawin ng paggamot na lalong nakaayos sa paligid ng mga mekanismo ng molecular resistance, ang pag-apruba sa Truqap ay ginagawang direktang naaaksyunang target ang AKT pathway sa advanced HR-positive, HER2-negative breast cancer.
