Inaprubahan ng Food and Drug Administration ngayong linggo ang Aduhelm, ang unang bagong paggamot para sa Alzheimer's disease simula noong 2003 at ang unang inaprubahang therapy na naglalayong bawasan ang isa sa mga pinagbabatayang pathological feature ng sakit, habang ginagawa ang hindi pangkaraniwang hakbang ng pag-asa sa isang surrogate biological endpoint matapos ang mga klinikal na pagsubok na naglabas ng magkasalungat na ebidensya tungkol sa kung ang gamot ay nagpapabagal sa cognitive decline.

Pinabilis ng FDA ang pag-apruba noong Lunes para sa paggamot ng Biogen, na kilala rin bilang aducanumab . Sa ilalim ng landas na iyon, maaaring pahintulutan ng ahensya ang isang paggamot para sa isang malubhang sakit batay sa isang epekto na makatwirang malamang na mahulaan ang klinikal na benepisyo. Sa kasong ito, umasa ang FDA sa kakayahan ng gamot na bawasan ang amyloid beta plaques sa utak at hiniling sa Biogen na magsagawa ng isang bagong randomized controlled trial upang matukoy kung ang biyolohikal na pagbabagong iyon ay isasalin sa makabuluhang benepisyo para sa mga pasyente.

Agad na pinaghati-hati ng desisyon ang komunidad ng Alzheimer's. Ipinagdiwang ng mga tagapagtaguyod ng mga pasyente ang pagdating ng isang therapy na naka-target sa sakit pagkatapos ng halos dalawang dekada nang walang bagong pag-apruba. Ikinatwiran ng ibang mga mananaliksik at mga eksperto sa patakaran sa kalusugan na hindi pa napapatunayan ng ebidensya na ang pag-alis ng amyloid ay nagpapabagal sa pagkawala ng memorya, pagbaba ng functional function, at pagkasira ng cognitive na mahalaga sa mga pasyente.

Pumili ang FDA ng isang surrogate endpoint matapos magbigay ng iba't ibang sagot ang mga pagsubok

Ang Aduhelm ay isang monoclonal antibody na idinisenyo upang magbigkis ng pinagsama-samang anyo ng amyloid beta at bawasan ang plaka sa utak. sa anunsyo ng pag-apruba , ang mga klinikal na pagsubok ay nagpakita ng pagbawas sa mga plaka ng amyloid mula 59% hanggang 71% sa loob ng 18 buwan, depende sa pag-aaral at dosis.

Ang pangunahing kontrobersiya ay ang pagbawas ng amyloid ay hindi katulad ng ipinakitang klinikal na pagbuti. Nagsagawa ang Biogen ng dalawang malalaking pag-aaral sa Phase 3 na itinigil nang maaga matapos imungkahi ng isang pagsusuri ng kawalang-saysay na malamang na hindi sila magtagumpay. Ang mga kasunod na pagsusuri ay nagbunga ng iba't ibang konklusyon: ang isang pagsubok ay nagpakita ng makabuluhang paghina sa pangunahing klinikal na sukat nito sa mataas na dosis, habang ang isa naman ay hindi.

Inilalarawan ng buod na pagsusuri ng FDA ang mga magkasalungat na resulta at ang desisyon ng ahensya na gamitin ang pinabilis na landas batay sa kabuuang ebidensya na binabawasan ng Aduhelm ang amyloid plaque. Ang patuloy na pag-apruba ay maaaring depende sa pagpapatunay ng klinikal na benepisyo sa kinakailangang pag-aaral pagkatapos ng marketing.

Ang pamamaraang iyon ay nagbibigay-daan sa mga pasyente na magkaroon ng access ngayon sa halip na maghintay ng ilang taon pa para sa isa pang pagsubok, ngunit inililipat din nito ang karamihan sa kawalan ng katiyakan mula sa proseso ng preapproval patungo sa regular na pangangalagang medikal.

Ang proseso ng pagpapayo ay naglantad ng matinding hindi pagkakasundo

Hindi nagsimula ang hindi pagkakaunawaan ngayong linggo. Tinipon ng FDA ang Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee nito noong nakaraang Nobyembre upang repasuhin ang aplikasyon matapos muling buhayin ng Biogen ang programa kasunod ng naunang desisyon na walang saysay. sa paunawa ng advisory-committee ang isang pampublikong pagsusuri ng ebidensya na sumusuporta sa aplikasyon para sa lisensya sa biologics.

Lubos na nagdududa ang mga independiyenteng tagapayo na napatunayan ng klinikal na datos ang bisa. Dahil sa hindi pagkakasundong iyon, lalong naging mahalaga ang pag-apruba noong Lunes dahil sa huli, umasa ang FDA sa isang makatwirang paliwanag — ang pagbabawas ng amyloid bilang isang kahalili na malamang na mahulaan ang benepisyo — na hindi nangangailangan sa ahensya na magtapos na ang dalawang Phase 3 na pagsubok mismo ay tiyak na nagpatunay ng klinikal na bisa.

Naglabas ang Institute for Clinical and Economic Review ng isang matinding kritikal na pahayag noong Hunyo 7, na nangangatwiran na ang kasalukuyang ebidensya ay hindi sapat upang ipakita ang benepisyo ng pasyente at dapat sana ay may isa pang pagsubok na nauna sa malawakang pagkakaroon nito. Sinabi ng ICER na epektibong inilipat ng desisyon ang pamantayan ng regulasyon mula sa ipinakitang klinikal na resulta patungo sa pag-alis ng amyloid sa kabila ng patuloy na kawalan ng katiyakan kung gaano ka maaasahan ang paghula ng kahalili na iyon sa mas mabagal na pagbaba ng kognitibo.

Magkaiba ang pananaw ng mga pasyente at tagapagtaguyod sa oras

Kabaligtaran ang konklusyon ng Alzheimer's Association tungkol sa praktikal na kahalagahan ng desisyon. Sa isang pahayag na tinatanggap ang pagsang-ayon, inilarawan ng organisasyon ang gamot bilang isang mahalagang unang hakbang tungo sa mga paggamot na magpapabago sa takbo ng Alzheimer's sa halip na gamutin lamang ang mga sintomas.

Ang pagkakaiba sa pananaw na iyon ay sumasalamin sa malupit na katotohanan ng sakit. Ang Alzheimer's ay progresibo at hindi na mababawi sa kasalukuyang therapy, at ang mga pasyenteng nasuri ngayon ay walang luho na maghintay nang walang katiyakan para sa isang perpektong batayan ng ebidensya. Ang mga pamilyang nakasaksi sa mga magagamit na paggamot na nabigong baguhin ang landas ng pagbaba ay maaaring tumanggap ng kawalan ng katiyakan nang iba mula sa mga regulator, tagaseguro o mananaliksik na sinusuri ang ebidensya sa antas ng populasyon.

Tinawag ni Michel Vounatsos, CEO ng Biogen, ang pag-apruba bilang isang makasaysayang sandali sa isang liham noong Hunyo 7, na nangangatwiran na ang desisyon ay nagbubukas ng isang bagong kabanata sa paggamot ng Alzheimer's at maaaring magpasigla ng karagdagang pananaliksik sa mga therapy na nagpapabago ng sakit.

Totoo ang mga pag-asang iyon, ngunit gayundin ang mga limitasyon ng ebidensya. Ang Aduhelm ay hindi isang lunas, hindi nagpapanumbalik ng nawalang memorya at hindi pa naipapakitang nakakapagpabaliktad ng umiiral na dementia. Ang pangunahing tanong ay kung ang pangmatagalang paggamot ay makabuluhang nagpapabagal sa paghina at para sa aling mga pasyente.

Ang kaligtasan at pagsubaybay ay magpapakomplikado sa karaniwang paggamit

Nagbabala ang impormasyon sa pag-apruba ng FDA tungkol sa mga abnormalidad sa imaging na may kaugnayan sa amyloid, o ARIA, na maaaring magsama ng pansamantalang pamamaga sa utak at maliliit na bahagi ng pagdurugo. Maraming mga kaso ang walang sintomas, ngunit ang ilang mga pasyente ay maaaring makaranas ng sakit ng ulo, pagkalito, pagkahilo, mga pagbabago sa paningin o pagduduwal.

Nangangahulugan ito na ang paggamot ay hindi lamang isang buwanang pagbibigay ng gamot. Ang mga pasyente ay maaaring mangailangan ng magnetic-resonance imaging at maingat na klinikal na pagsubaybay, na nagdaragdag ng pagiging kumplikado at gastos na higit pa sa gamot mismo. Ang mga neurologist at mga sistema ng kalusugan ay dapat magpasya kung aling mga pasyente ang angkop na mga kandidato habang ipinapaliwanag ang isang hindi pangkaraniwang kumplikadong profile ng benepisyo-panganib.

ng isang kasabay na ulat ng Washington Post ang pag-apruba bilang isa sa mga pinakakontrobersyal na desisyon ng FDA sa mga nakaraang taon, na binanggit ang sigasig ng mga pasyente at tagapagtaguyod at ang mga pagtutol ng mga mananaliksik na naniniwalang ang ebidensya ay masyadong hindi tiyak. Sinabi ng Biogen na ang taunang presyo sa listahan ay $56,000 bago ang mga diskwento o insurance, na nagtataas ng agarang mga katanungan tungkol sa paggastos ng Medicare, mga patakaran sa saklaw at pag-access.

Ang paglilitis na nagpapatunay ay may napakalaking bigat ngayon

Ang pinabilis na pag-apruba ay hindi dapat magtapos sa proseso ng pagbibigay ng ebidensya. Maaaring humiling ang FDA ng isang paglilitis pagkatapos ng pag-apruba at maaaring simulan ang mga proseso upang bawiin ang isang gamot kung ang inaasahang klinikal na benepisyo ay hindi napatunayan. Para kay Aduhelm, ang kinakailangang iyon ay mahalaga sa halip na hindi pangkaraniwan dahil ang pag-apruba ay nakasalalay sa paghatol na ang pagbawas ng amyloid ay makatwirang malamang na mahulaan ang pinabuting klinikal na resulta.

Ang hamon ay ang pagsasagawa ng isang placebo-controlled trial ay maaaring maging mas mahirap pagkatapos ng pag-apruba. Ang mga pasyenteng makakakuha ng gamot sa labas ng isang pag-aaral ay maaaring hindi gaanong handang magpalista sa isang pagsubok kung saan maaari silang makatanggap ng placebo. Samakatuwid, kakailanganin ng mga regulator at Biogen ng isang disenyo ng pag-aaral na may kakayahang sumagot sa klinikal na tanong habang ang paggamot ay komersyal na makukuha.

Ang pag-apruba ay mayroon ding mga implikasyon na higit pa sa isang gamot. Ang ibang mga kumpanya ay bumubuo ng mga antibodies at iba pang mga paggamot na nagta-target sa amyloid o iba't ibang biological na mekanismo. Kung ang pag-aaral na nagpapatunay ni Aduhelm ay nagpapakita na ang pagbabawas ng plaka ay nagbubunga ng makabuluhang klinikal na benepisyo, maaari nitong palakasin ang isang therapeutic na diskarte na nakaranas ng mga taon ng pagkabigong pagsubok. Kung hindi, ang desisyon ay magpapatindi ng mga tanong tungkol sa kung ang kahalili ay isang sapat na batayan para sa pag-apruba.

Para sa mga pasyente at clinician, ang mga sagot na iyon sa hinaharap ay wala pa. Ang desisyon ngayong linggo ay lumilikha ng isang bagay na kulang sa gamot sa Alzheimer sa loob ng maraming taon — isang bagong opsyon sa pag-target sa sakit — ngunit ginagawa nito ito nang may hindi pangkaraniwang tahasang antas ng kawalan ng katiyakan. Ang susunod na kabanata ay isusulat hindi lamang sa mga infusion center, kundi pati na rin sa mga kumpirmasyong ebidensya na kinakailangan upang matukoy kung ang biyolohikal na epekto na nakakuha ng pag-apruba ay talagang nagbabago sa buhay ng mga taong may sakit na Alzheimer.