Inaprubahan ng Food and Drug Administration ang dalawang cell-based gene therapies para sa sickle cell disease, kabilang ang unang paggamot sa Estados Unidos na gumamit ng CRISPR/Cas9 genome editing. Ang mga pag-apruba noong Disyembre 8 ng Casgevy at Lyfgenia ay lumikha ng mga bagong minsanang opsyon sa paggamot para sa mga pasyenteng may edad 12 pataas na may malalang uri ng minanang sakit sa dugo na nakakaapekto sa humigit-kumulang 100,000 katao sa Estados Unidos.
Ang anunsyo ng FDA ay nagmamarka ng isang mahalagang hakbang para sa pangangalaga ng sickle cell at pag-edit ng gene. Ang Casgevy, na binuo ng Vertex Pharmaceuticals at CRISPR Therapeutics, ay binabago ang sariling blood-forming stem cells ng isang pasyente gamit ang CRISPR/Cas9. Ang Lyfgenia, na binuo ng bluebird bio, ay gumagamit ng lentiviral vector upang magdagdag ng binagong anyo ng beta-globin gene.
Gumagamit si Casgevy ng CRISPR upang muling buhayin ang fetal hemoglobin
Ang sickle cell disease ay sanhi ng isang mutation na nagbubunga ng abnormal na hemoglobin, na nagiging sanhi ng pagtigas at hugis-karit ng mga pulang selula ng dugo. Ang mga selulang iyon ay maaaring humadlang sa daloy ng dugo, na nagdudulot ng matinding vaso-occlusive pain crises, pinsala sa organ at iba pang mga komplikasyon. Kinukuha ng Casgevy ang hematopoietic stem cells ng isang pasyente, inaayos ang mga ito sa labas ng katawan at ibinabalik ang mga ito pagkatapos ng conditioning chemotherapy.
Ang pag-edit ay nagta-target sa regulasyon ng fetal hemoglobin, isang uri ng hemoglobin na karaniwang nalilikha bago ipanganak. Sa pamamagitan ng pagpapataas ng fetal hemoglobin sa mga pulang selula ng dugo, ang therapy ay idinisenyo upang mabawasan ang sickling at ang nagreresultang bara sa daluyan ng dugo. Kasama sa rekord ng FDA sa Casgevy ang liham ng pag-apruba noong Disyembre 8 at mga materyales sa pagsusuri ng regulasyon.
Sa pangunahing pagsusuri ng bisa, 29 sa 31 na pasyenteng maaaring masuri — 93.5% — ang nanatiling walang malubhang krisis sa vaso-occlusive nang hindi bababa sa 12 magkakasunod na buwan sa panahon ng follow-up. Lahat ng ginamot na pasyente ay nakamit ang matagumpay na engraftment, ayon sa FDA. Sinabi ng Vertex at CRISPR Therapeutics sa kanilang anunsyo ng pag-apruba na humigit-kumulang 16,000 pasyenteng Amerikano na may edad 12 pataas na may malubhang sakit ay maaaring maging karapat-dapat sa ilalim ng aprubadong indikasyon.
Gumagamit ang Lyfgenia ng ibang estratehiyang henetiko
Ang Lyfgenia ay gawa rin mula sa sariling stem cells ng pasyente, ngunit hindi ito gumagamit ng CRISPR. Sa halip, ang isang lentiviral vector ay naghahatid ng isang binagong beta-globin gene na nilalayong gumawa ng isang anti-sickling na anyo ng hemoglobin. ng mga materyales sa pag-apruba ng Lyfgenia ang paggamit para sa mga pasyenteng 12 taong gulang pataas na may sickle cell disease at may kasaysayan ng mga vaso-occlusive event.
Iniulat ng Bluebird bio na 28 sa 32 pasyenteng maaaring suriin, o 88.2%, ang nakaranas ng kumpletong paglutas ng mga vaso-occlusive event sa panahon ng primary evaluation window at 30 sa 32, o 94%, ang nakaranas ng paglutas ng mga malalang event. pahayag ng kumpanya noong Disyembre 8 ang paggamot bilang isang minsanang therapy at sinasabing ang trial follow-up ay nagpakita ng matibay na produksyon ng anti-sickling hemoglobin.
Mayroon ding naka-kahong babala ang Lyfgenia para sa hematologic malignancy. Kinakailangan ng FDA ang panghabambuhay na pagsubaybay para sa mga malignancies pagkatapos ng paggamot. Ang parehong produkto ay naglalantad sa mga pasyente sa mga panganib na nauugnay sa stem-cell collection, myeloablative conditioning chemotherapy at ang panahon na kinakailangan para sa pagbawi ng utak.
Ang transformative efficacy ay may kasamang masinsinang proseso ng paggamot
Alinmang therapy ang hindi maihahalintulad sa isang kumbensyonal na reseta para sa mga pasyenteng hindi namamahala sa ospital. Ang mga pasyente ay unang sumasailalim sa pagkuha ng sarili nilang hematopoietic stem cells. Ang mga selula ay binabago sa pamamagitan ng genetically modification sa isang espesyalisadong pasilidad, habang ang pasyente ay kalaunan ay tumatanggap ng high-dose conditioning chemotherapy upang linisin ang espasyo sa utak. Ang mga engineered cells ay ibinabalik sa pasyente, na sinusundan ng malapit na pagsubaybay habang bumabawi ang produksyon ng selula ng dugo.
Ang proseso ay maaaring tumagal ng ilang buwan at nangangailangan ng mga sentro na may kadalubhasaan sa transplant at gene-therapy. Kabilang sa mga karaniwang malubhang masamang epekto na naiulat sa mga programa ang mababang bilang ng selula ng dugo, febrile neutropenia, pamamaga ng bibig at mga komplikasyon na nauugnay sa conditioning. Tinawag ng American Society of Gene & Cell Therapy ang dual approvals bilang isang mahalagang milestone habang binibigyang-diin na ang pangmatagalang follow-up ay nananatiling mahalaga sa pagtatasa ng tibay at mga huling epekto.
Ang mga gastos sa mga therapy ay huhubog din sa akses. ng Reuters ang mga presyong nakalista na $2.2 milyon para sa Casgevy at $3.1 milyon para sa Lyfgenia. Hindi kasama sa mga bilang na iyon ang buong gastos sa conditioning, pagpapaospital, pagkuha ng cell at follow-up. Ikinakatuwiran ng mga tagagawa na ang isang matagumpay na one-time therapy ay maaaring makabawi sa mga taon ng pagpapaospital at talamak na paggamot, ngunit kakailanganin ng mga insurer at pampublikong programa na bumuo ng mga diskarte sa saklaw at pagbabayad para sa mga produktong nagkakahalaga ng milyun-milyong dolyar.
Isang bagong panahon ng therapeutic na may mahahalagang tanong na walang sagot
Ang mga pag-apruba ay lalong mahalaga dahil ang sickle cell disease ay may kasaysayang nagdadala ng matinding pasanin na may limitadong mga opsyon sa paggamot. Ang allogeneic bone-marrow transplantation ay maaaring magpagaling sa sakit sa ilang mga pasyente, ngunit ito ay nakasalalay sa paghahanap ng angkop na donor at may mga panganib kabilang ang graft-versus-host disease. Tinatanggal ng autologous gene therapy ang pangangailangan para sa isang donor at iniiwasan ang pagtanggi ng graft, bagama't nagpapakilala ito ng sarili nitong paggamot at pangmatagalang mga konsiderasyon sa kaligtasan.
Ang unang pag-apruba ng US sa isang CRISPR therapy ay lumampas din sa sickle cell disease. Isinagawa ng mga mananaliksik ang mga pamamaraang nakabatay sa CRISPR para sa mga minanang sakit sa dugo, kanser, sakit sa mata at iba pang mga kondisyon simula nang iakma ang genome-editing system para sa paggamit sa laboratoryo. Ipinapakita ng regulatory approval ng Casgevy na ang mga na-edit na selula ng tao ay maaaring dumaan sa malawakang klinikal na pag-unlad at pagsusuri ng FDA, ngunit ang bawat paggamit sa hinaharap ay mangangailangan ng hiwalay na ebidensya ng kaligtasan at bisa.
Para sa mga pasyente, ang agarang tanong ay praktikal na pag-access. Tanging mga espesyalisadong sentro lamang ang maaaring maghatid ng mga therapy, limitado ang mga oras ng paggawa sa paglulunsad, at ang mga pasyente ay dapat na sapat ang kalusugan upang sumailalim sa conditioning. Kailangang timbangin ng mga doktor ang kalubhaan ng sakit, mga kasalukuyang paggamot, mga opsyon sa transplant, mga implikasyon sa pertilidad at ang mga kilala at hindi kilalang panganib ng gene therapy.
Hindi natatapos ng dalawahang aksyon ng FDA ang mga debateng iyon. Gayunpaman, binabago nito ang therapeutic landscape. Sa unang pagkakataon, ang mga pasyenteng may malubhang sickle cell disease sa US ay may dalawang aprubadong autologous gene-therapy options, isa gamit ang CRISPR at isa gamit ang viral vector, na bawat isa ay idinisenyo upang baguhin ang biology na nagtutulak sa pabalik-balik na vaso-occlusive disease sa halip na pamahalaan lamang ang mga komplikasyon nito.
