Inaprubahan ng Food and Drug Administration ang ivosidenib, na ibinebenta bilang Tibsovo, noong Martes para sa mga nasa hustong gulang na may relapsed o refractory myelodysplastic syndromes na may taglay na susceptible IDH1 mutation, na nagtatag ng unang targeted therapy na partikular na nilinis para sa bihirang molecular subset na ito ng MDS. Kasabay nito, inaprubahan ng FDA ang Abbott RealTime IDH1 Assay bilang kasamang diagnostic upang matukoy ang mga pasyenteng may tumor na may taglay na mutation.

Hindi pangkaraniwang nakatuon ang pag-apruba: Tinatantya ng FDA na humigit-kumulang 3.6% lamang ng mga pasyenteng may myelodysplastic syndromes ang may IDH1 mutation. Sa anunsyo ng ahensya noong Oktubre 24, sinabi ng mga regulator na ang desisyon ay batay sa isang single-arm trial sa 18 na masusuring nasa hustong gulang, pito sa kanila ang nakamit ang kumpletong remission, para sa 38.9% na complete-remission rate. Ang maliit na populasyon ay sumasalamin sa parehong pambihira ng sakit at sa mas makitid na dalas ng pag-target ng mutation.

Ang isang molekular na target ay lumilikha ng isang subgroup na tinukoy ng paggamot

Ang mga myelodysplastic syndrome ay mga kanser sa utak ng buto kung saan ang mga abnormal na progenitor cell ay nabibigong makagawa ng sapat na bilang ng malulusog na selula ng dugo. Ang mga pasyente ay maaaring magkaroon ng anemia, impeksyon o pagdurugo, at ang ilang mga kaso ay maaaring lumala at maging acute myeloid leukemia. Sa kasaysayan, ang mga pagpipilian sa paggamot ay lubos na nakasalalay sa panganib ng sakit, edad, pagiging karapat-dapat sa transplant at naunang therapy sa halip na sa isang solong druggable mutation.

Binago ni Tibsovo ang balangkas na iyon para sa mga pasyenteng may IDH1-mutated relapsed o refractory disease. ng paunawa sa pag-apruba ng oncology na ang paggamot ay ipinapahiwatig lamang kapag ang mutasyon ay natukoy sa pamamagitan ng isang pagsusuring inaprubahan ng FDA. Samakatuwid, ang kasamang diagnostic ay hindi pantulong sa gamot; ito ay bahagi ng landas ng paggamot, na tumutukoy sa medyo maliit na populasyon kung kanino nilalayon ang therapy.

Binabago ng mga mutasyon ng IDH1 ang metabolismo ng selula sa pamamagitan ng pagdudulot ng produksyon ng oncometabolite 2-hydroxyglutarate, na maaaring makagambala sa normal na pagkakaiba-iba ng selula ng dugo. Pinipigilan ng Ivosidenib ang mutant na enzyme ng IDH1, na naglalayong bawasan ang abnormal na metabolite na iyon at pahintulutan ang mga malignant precursor cell na ipagpatuloy ang mas normal na pagkahinog.

Ang pagsang-ayon ay nakasalalay sa isang maliit ngunit matibay na senyales ng tugon

Ang mahalagang ebidensya ay nagmula sa AG120-C-001, na kinilala bilang NCT02074839, isang multicenter, open-label phase 1 na pag-aaral ng ivosidenib sa mga advanced na IDH1-mutated hematologic malignancies. Ang substudy ng MDS ay nagtala ng mga nasa hustong gulang na may relapsed o refractory disease pagkatapos ng naunang paggamot. Ang mga pasyente ay nakatanggap ng 500 milligrams ng ivosidenib sa pamamagitan ng bibig isang beses araw-araw sa tuluy-tuloy na 28-araw na cycle hanggang sa paglala ng sakit, hindi katanggap-tanggap na toxicity o stem-cell transplantation.

Iniulat ng FDA na pito sa 18 pasyenteng maaaring suriin ang nakamit ang kumpletong remisyon, na nagresulta sa 38.9% na antas. Ang median na oras upang makumpleto ang remisyon ay 1.9 na buwan. Sa panahon ng pagsusuri, ang median na tagal ng kumpletong remisyon ay hindi pa naabot, na may mga naobserbahang tugon na mula humigit-kumulang 1.9 na buwan hanggang mahigit 80 buwan.

Nagbago rin ang pagdepende sa pagsasalin ng dugo sa ilang mga pasyente. Ayon sa pagsusuri ng FDA na ibinuod sa DISCO oncology update, anim sa siyam na pasyente na nangailangan ng pagsasalin ng pulang selula ng dugo o platelet sa baseline ay naging independiyente sa pagsasalin ng dugo sa loob ng magkakasunod na 56-araw na panahon. Ang hakbang na iyon ay klinikal na makabuluhan dahil ang pagbabawas ng pagdepende sa pagsasalin ng dugo ay maaaring makabawas sa parehong pasanin sa sakit at sa mga logistikong pangangailangan ng pangmatagalang suportang pangangalaga.

Pinalalawak ni Tibsovo ang isang umiiral na estratehiya ng IDH1 sa MDS

Ang Ivosidenib ay hindi isang bagong molekula. Inaprubahan na ito ng FDA para sa mga piling pasyente na may IDH1-mutated acute myeloid leukemia at para sa locally advanced o metastatic IDH1-mutated cholangiocarcinoma. Pinalalawak ng bagong indikasyon ang parehong molecular strategy sa myelodysplastic syndromes, kung saan walang targeted therapy ang naaprubahan noon para sa relapsed o refractory IDH1-mutated disease.

Sinabi ng Servier, ang tagagawa ng gamot, sa anunsyo nito noong Oktubre 24 na ang obhetibong tugon ng pagsubok—kabilang ang kumpletong remisyon, bahagyang remisyon at kumpletong remisyon ng utak—ay 83.3%. Iniulat din ng kumpanya ang median overall survival na 35.7 buwan sa populasyon ng pag-aaral. Ang mga bilang na iyon ay nagbibigay ng konteksto na lampas sa regulatory primary endpoint, bagama't limitado ang interpretasyon dahil sa maliit at hindi kontroladong pagsubok.

ng American Society of Clinical Oncology sa parehong araw na ang pag-apruba ay partikular na naaangkop sa mga nasa hustong gulang na ang relapsed o refractory MDS ay may taglay na madaling kapitan na mutasyon ng IDH1. Ang pangangailangang molekular na iyon ay nangangahulugan na ang malawak na populasyon ng MDS ay hindi dapat asahan na makakamit ang parehong benepisyo.

Ang pagsubaybay sa kaligtasan ay nananatiling mahalaga sa pagsugpo sa IDH

May naka-kahong babala ang Tibsovo para sa differentiation syndrome, isang komplikasyon ng pamamaga na maaaring magbanta sa buhay na maaaring mangyari kapag mabilis na naghinog ang mga malignant cell bilang tugon sa paggamot. Maaaring kabilang sa mga sintomas ang lagnat, hirap sa paghinga, mabilis na pagtaas ng timbang, edema, mababang presyon ng dugo at hindi maayos na paggana ng bato. Mahalaga ang agarang pagkilala at paggamot sa corticosteroid kapag pinaghihinalaan ang syndrome.

Kabilang sa iba pang mahahalagang panganib sa klinika ang pagpapahaba ng QT interval, na maaaring magdulot ng mapanganib na mga problema sa ritmo ng puso, at Guillain-Barré syndrome. Maaari ring baguhin ng mga interaksyon ng gamot ang konsentrasyon ng ivosidenib o panganib sa puso, kaya naman ang pagsusuri ng gamot at electrocardiographic monitoring ay bahagi ng ligtas na paggamit.

Ibinuod ng Oncology Nursing Society ang pag-apruba sa isang practice update noong Oktubre 24, na itinatampok ang kinakailangan sa mutation, ang companion diagnostic, at ang trial population. Para sa mga oncology team, ang implementasyon ay depende sa pagsasama ng IDH1 testing sa pagsusuri ng mga pasyenteng ang MDS ay bumalik o nabigong tumugon.

Isang maliit na pag-apruba na may mas malawak na implikasyon para sa MDS

Napakaliit at napaka-kontrolado ng pag-aaral sa likod ng pag-apruba na ito upang sagutin ang bawat tanong na paghahambing. Walang randomized na pangkat na nagpapakita kung paano gumagana ang ivosidenib laban sa isa pang salvage regimen, at ang mga bihirang masamang epekto ay mahirap matukoy sa 18 pasyenteng maaaring masuri. Ang mga limitasyong iyon ay makabuluhan at dapat manatiling nakikita kasama ng mga rate ng tugon.

Ngunit ang mga naka-target na therapy ay kadalasang nagsisimula sa mga tiyak na tinukoy na populasyon kung saan ang isang pagbabago sa molekula ay nagbibigay ng parehong biyolohikal na katwiran at isang paraan upang pumili ng mga pasyente. Dito, hinusgahan ng FDA na ang tibay ng remisyon, mga resulta ng pagsasalin ng dugo at kilalang aktibidad ng pagsugpo sa IDH1 ay sumusuporta sa pag-apruba para sa isang grupo na may limitadong mga opsyon.

Simula Sabado, malinaw na ang praktikal na pagbabago: ang relapsed o refractory MDS ay hindi na eksklusibong ginagamot sa pamamagitan ng malawak na kategorya ng panganib sa sakit kapag mayroong mutasyon ng IDH1. Para sa isang maliit na subset ng mga pasyente, ang isang partikular na resulta ng genetic ay direktang humahantong ngayon sa isang inaprubahan ng FDA na oral targeted therapy—at sa isang diskarte sa paggamot na nakabatay sa biology ng malignant clone sa halip na lamang sa klinikal na pag-uugali nito.