Ginawaran sina Katalin Karikó at Drew Weissman ng 2023 Nobel Prize sa Physiology o Medicine para sa mga natuklasan na naging praktikal, ligtas para sa malawak na klinikal na pag-unlad ang mga bakunang messenger RNA, at mahalaga sa pandaigdigang tugon sa COVID-19. Inihayag ng Nobel Assembly noong Lunes na maghahati ang dalawa sa premyo para sa mga natuklasan tungkol sa mga pagbabago sa nucleoside base na nagbigay-daan sa epektibong mga bakunang mRNA laban sa coronavirus.
Kinikilala ng parangal ang isang problemang siyentipiko na nalutas ilang taon bago pa man ang pandemya: kung paano maghatid ng mRNA na gawa sa laboratoryo nang hindi nagdudulot ng tugon na nagpapaalab na sapat ang lakas upang masira ang kapaki-pakinabang nitong therapeutic. Ipinakita nina Karikó at Weissman na ang pagbabago ng mga partikular na nucleoside sa RNA ay maaaring lubos na makabawas sa likas na pagkilala ng immune system habang pinapanatili ang kakayahan ng molekula na utusan ang mga selula na gumawa ng mga protina.
Isang natuklasan sa pangunahing agham na may mga kahihinatnan sa pandemya
Ang pundasyong gawain ay lumabas sa isang papel ng Immunity na nagpapakita na ang pagbabago sa nucleoside ay maaaring pumigil sa pagkilala sa sintetikong RNA ng mga Toll-like receptor. Mahalaga ang mekanismo dahil ang hindi nabagong RNA na nabuo sa laboratoryo ay madaling nakilala ng mga immune cell bilang dayuhan, na lumilikha ng nagpapaalab na senyales na naglimita sa kapakinabangan nito bilang isang bakuna o therapeutic platform.
Patuloy na pinipino nina Karikó at Weissman ang pamamaraan. Iniulat ng isang pag-aaral sa Molecular Therapy na ang pagsasama ng pseudouridine sa mRNA ay nagpabuti ng pagsasalin at biyolohikal na katatagan habang binabawasan ang hindi kanais-nais na pag-activate ng immune system. Ipinakita pa ng isang papel sa Nucleic Acids Research kung paano pinahusay ng pseudouridine ang pagsasalin sa pamamagitan ng pagbabawas ng pag-activate ng antiviral protein kinase na PKR.
Ang mga natuklasang iyon ay lumikha ng isang teknikal na landas para sa mga kumpanyang bumubuo ng mga bakunang mRNA. Sa halip na mag-inject ng isang kumbensyonal na antigen, ang platform ay naghahatid ng mga genetic na tagubilin na nagiging sanhi ng mga cell na pansamantalang gumawa ng isang antigen, na nagpapahintulot sa immune system na makilala ito at bumuo ng isang tugon. Ang arkitekturang iyon ay ginagawang lubos na madaling ibagay ang disenyo ng bakuna dahil ang pagpapalit ng naka-encode na antigen ay maaaring maging mas mabilis kaysa sa muling pagtatayo ng isang tradisyonal na proseso ng pagmamanupaktura sa paligid ng isang bagong virus.
Pagkilala sa mga dekada ng pagtitiyaga
Sinabi ng University of Pennsylvania, kung saan isinagawa ng dalawang siyentipiko ang kanilang makasaysayang kolaborasyon, na ang gantimpala ay nagbibigay-pugay sa pananaliksik na "nagbukas ng pag-unawa" kung paano baguhin ang mRNA para sa therapeutic na paggamit. Sa anunsyo, binanggit ni Penn na sina Karikó at Weissman ay nagsimulang magtulungan noong dekada 1990 at nabuo ang mga pangunahing kaalaman bago pa man naging isang pangkaraniwang termino ang mRNA.
Itinuring ng komunidad ng mga siyentipiko ang Nobel hindi lamang bilang pagkilala sa isang teknolohiya noong panahon ng pandemya kundi pati na rin sa isang mas malawak na pagbabago sa molecular medicine. Iniulat ng Nature na ang pag-aaral na ito ang naglatag ng pundasyon para sa mga bakuna na maaaring mabuo at maipatupad sa walang kapantay na bilis kapag naging available na ang SARS-CoV-2 genetic sequence.
Binigyang-diin ng komite ng Nobel na ang mga natuklasan ng dalawa ay nagpabago sa pag-unawa sa kung paano nakikipag-ugnayan ang mRNA sa immune system. Ang modified-mRNA approach ay nakatulong sa Pfizer-BioNTech at Moderna na bumuo ng mga bakuna na naging pangunahing kasangkapan laban sa malalang sakit na COVID-19. Samakatuwid, ang parangal ay nag-uugnay sa isang tila makitid na molekular na pananaw—kung paano tumutugon ang mga immune sensor sa mga nucleoside—sa isa sa pinakamalaking kampanya ng pagbabakuna sa modernong kasaysayan.
Ang mRNA ay naging isang plataporma, hindi isang iisang produkto
Dumarating din ang premyo habang sinusubukan ng mga mananaliksik ang mga estratehiya ng mRNA laban sa trangkaso, respiratory syncytial virus, cytomegalovirus, HIV at kanser. Ang parehong pangunahing kakayahan na nagbigay-daan sa mabilis na muling pagdisenyo ng mga bakuna para sa COVID-19 ay maaaring, sa prinsipyo, gamitin upang i-encode ang maraming iba't ibang antigen o therapeutic protein. Hindi ito nangangahulugan na magtatagumpay ang bawat aplikasyon, ngunit nangangahulugan ito na ang balangkas ng paghahatid at immunology ay sumusuporta na ngayon sa isang malaking pipeline ng pananaliksik.
Ang mga pederal na institusyong pananaliksik ay bahagi ng mahabang arko ng pag-unlad na iyon. Sinuportahan ng National Institutes of Health ang pananaliksik ni Weissman, at ang mga programa ng NIH ay nakatulong sa pagpopondo ng pangunahing RNA biology, immunology ng bakuna, at gawaing pang-coronavirus na ginamit sa plataporma. Ang kahalagahan ng Nobel ay bahagyang nakasalalay sa pagpapakita kung paano ang ganitong pangunahing gawain ay maaaring manatiling klinikal na hindi aktibo sa loob ng maraming taon at pagkatapos ay maging mahalaga kapag lumitaw ang isang bagong problemang biyolohikal.
Ang plataporma ay mayroon pa ring mahahalagang tanong na pang-agham at pang-operasyon. Ang mga produktong mRNA ay maaaring mangailangan ng mga espesyalisadong lipid nanoparticle, mga kontrol sa pagmamanupaktura, at cold-chain logistics. Ang mga tugon ng immune system ay nag-iiba ayon sa antigen at dosis, at ang tibay ay nag-iiba sa iba't ibang pathogen. Ang tagumpay ng mga bakuna sa COVID-19 ay hindi awtomatikong isinasalin sa bawat target na sakit.
Isang Nobela para sa mekanismo at resulta
Mahalaga ang mga salita ng komite. Ang premyo ay hindi pormal na para sa pag-imbento ng isang partikular na bakuna laban sa COVID-19; ito ay para sa pinagbabatayan na mga tuklas na nakabatay sa nucleoside na nagbigay-daan sa epektibong pagbabakuna gamit ang mRNA. Kinikilala ng pagkakaibang iyon ang mekanismo bilang ang pangmatagalang tagumpay sa agham.
Inilalarawan ng gawa nina Karikó at Weissman kung paano kadalasang lumilitaw ang mga tagumpay sa pagsasalin mula sa isang kadena ng maliliit at masusubukang mga pagsulong sa halip na isang dramatikong eksperimento. Napatunayan ng pag-aaral noong 2005 na ang mga binagong nucleoside ay maaaring makaiwas sa inflammatory sensing; ang mga sumunod na pag-aaral ay nagpakita ng pinahusay na pagsasalin at katatagan; pagkatapos ay inangkop ng mga developer ng bakuna ang mga pananaw na iyon sa mga sistema ng paghahatid at mga klinikal na produkto.
Sa linggong ito, inilalagay ng pagkilalang Nobel ang mRNA sa mga pinakamahalagang teknolohiyang biomedikal ng panahong iyon. Ang hamon sa agham ngayon ay ang pagtukoy kung gaano kalawak ang maaaring palawakin ng plataporma lampas sa COVID-19—at kung aling mga sakit ang magiging kasing-tumutugon sa interbensyong nakabatay sa RNA tulad ng ginawa ng pandemyang virus.
