Ipinagkaloob ng Food and Drug Administration noong Martes ang pinabilis na pag-apruba sa Qalsody, o tofersen, para sa mga nasa hustong gulang na may amyotrophic lateral sclerosis na dulot ng mga mutasyon sa SOD1 gene, na ginagawa itong unang therapy na inaprubahan ng US na idinisenyo upang i-target ang isang genetic na sanhi ng ALS at isang mahalagang pagsusuri para sa biomarker-driven approval sa neurodegenerative disease.

Ang desisyon ng FDA ay nakasalalay sa pagbawas ng plasma neurofilament light chain, o NfL, isang marker ng pinsala sa nerve-cell na napagpasyahan ng ahensya na makatwirang malamang na mahulaan ang klinikal na benepisyo. Samakatuwid, ang pag-apruba ay may kondisyon: ang patuloy na pagmemerkado ay maaaring depende sa nagpapatunay na ebidensya na nagpapakita na ang epekto ng biomarker ay isinasalin sa makabuluhang pagbagal ng sakit.

Isang makitid na populasyon na may hindi pangkaraniwang naka-target na paggamot

Unti-unting sinisira ng ALS ang mga motor neuron, na humahantong sa panghihina, pagkawala ng kakayahang kumilos, kahirapan sa pagsasalita at paglunok, pagpalya ng paghinga, at kamatayan. Karamihan sa mga kaso ay walang iisang natukoy na genetic na sanhi, ngunit humigit-kumulang 2% ay nauugnay sa mga mutasyon sa superoxide dismutase 1 gene. Tinatantya ng FDA na wala pang 500 Amerikano ang may SOD1-ALS.

Ang Qalsody ay isang antisense oligonucleotide na ibinibigay sa pamamagitan ng intrathecal injection. Ito ay dinisenyo upang magbigkis sa SOD1 messenger RNA at bawasan ang produksyon ng SOD1 protein na pinaniniwalaang nakakatulong sa motor-neuron toxicity sa mga pasyenteng may pathogenic mutations. anunsyo ng pag-apruba ang tatlong loading doses na ibinibigay na may pagitan na 14 na araw na sinusundan ng maintenance dosing kada 28 araw.

Ang gamot ay nagmula sa Ionis Pharmaceuticals at lisensyado sa Biogen. inilabas na bersyon na ang pag-apruba ay nagpapatunay kapwa sa target na SOD1 at sa paggamit ng isang antisense na pamamaraan upang mabawasan ang produksyon ng isang protina na nauugnay sa sakit.

Hindi natuloy ang pangunahing endpoint ng klinikal na pagsubok

Ang desisyon sa regulasyon ay makabuluhan sa agham dahil ang pivotal randomized trial ay hindi nakamit ang pangunahing klinikal na endpoint nito. Sa 28-linggong pag-aaral ng VALOR, 108 kalahok ang randomized sa 2:1 na paraan upang makatanggap ng tofermen o placebo. Sa populasyon ng pangunahing pagsusuri, ang pagkakaiba sa pagbaba sa ALS Functional Rating Scale-Revised ay hindi makabuluhan sa istatistika.

ng New England Journal of Medicine na ang tofersen ay lubos na nagbawas ng konsentrasyon ng SOD1 sa cerebrospinal fluid at nagpababa ng antas ng plasma neurofilament. Iminungkahi ng mga follow-up analyses mula sa open-label extension na ang mga kalahok na mas maagang nagsimula ng therapy ay nagpakita ng mga trend patungo sa mas mabagal na pagkasira sa function, lakas ng paghinga at lakas ng kalamnan kaysa sa mga nagsimula nang mas huli, ngunit ang mga pagsusuring iyon ay eksplorasyon lamang at maaaring makalito.

Ang paghahain ng Biogen sa Securities and Exchange Commission, na kinabibilangan ng anunsyo ng pag-apruba, ay nagsasaad na ang gamot ay nagbawas ng plasma NfL ng 55% sa mga ginamot na kalahok kumpara sa 12% na pagtaas sa placebo group sa pangkalahatang populasyon ng intent-to-treat. Ang resulta ng biomarker na iyon, sa halip na isang makabuluhang benepisyo sa paggana sa randomized na panahon, ang siyang batayan para sa pinabilis na pag-apruba.

Tinatanggap ng FDA ang neurofilament bilang isang surrogate marker

Ang accelerated-approval pathway ay nagbibigay-daan sa FDA na aprubahan ang mga paggamot para sa mga seryosong kondisyon batay sa isang surrogate endpoint na makatwirang malamang na mahulaan ang klinikal na benepisyo kapag mayroong hindi natutugunan na medikal na pangangailangan. Ang pamamaraan ay naglalayong gawing mas maaga ang mga promising therapy, ngunit inililipat nito ang bahagi ng pasanin ng ebidensya sa mga pag-aaral na nagpapatunay pagkatapos ng pag-apruba.

Para sa pananaliksik sa ALS, ang mahalagang naunang halimbawa ay ang pagtanggap ng FDA sa pagbawas ng neurofilament bilang isang kahalili sa SOD1-ALS. Ang mga neurofilament ay mga protina na istruktural na inilalabas kapag nasira ang mga neuron. Ang mataas na antas ng dugo ay nauugnay sa mas aktibong neurodegeneration at mas masamang prognosis sa ilang mga sakit sa neurologic. Kung ang pagpapababa ng NfL ay maaasahang hinuhulaan ang isang klinikal na benepisyo, ang mga pagsubok sa ALS sa hinaharap ay maaaring gumamit ng biomarker upang makagawa ng mga desisyon nang mas mabilis kaysa sa mga pag-aaral na umaasa lamang sa kaligtasan o paghina ng functional system.

Hinimok ng ALS Association ang mas mabilis na pag-apruba matapos bumoto nang walang tutol ang isang advisory committee ng FDA noong Marso na ang epekto ng tofersen sa neurofilament ay malamang na mahulaan ang klinikal na benepisyo. pahayag ng advisory-committee ang potensyal na kahalagahan ng isang biomarker pathway para sa isang sakit kung saan ang mabilis na paglala ay maaaring magpahirap sa mga tradisyonal na pagsubok.

Ang kaligtasan at paghahatid ay nananatiling mahalagang konsiderasyon

Ang Qalsody ay hindi isang simpleng outpatient pill. Nangangailangan ito ng pagbibigay ng lumbar-puncture ng mga clinician na may karanasan sa intrathecal therapy. Inililista ng FDA ang mga karaniwang masamang reaksyon kabilang ang pananakit, pagkapagod, pananakit ng kasukasuan, pananakit ng kalamnan at pagtaas ng white blood cells sa cerebrospinal fluid. Ang mas malubhang neurologic events na naiulat sa development program ay kinabibilangan ng myelitis, radiculitis, papilledema, mataas na intracranial pressure at aseptic meningitis.

ng ALS Association ang desisyon habang binibigyang-diin kung gaano limitado ang mga kwalipikadong populasyon. Mahalaga ang genetic testing dahil ang Qalsody ay partikular na idinisenyo para sa mga taong may mga mutasyon ng SOD1 at hindi inaasahang gagamutin ang mas malaking populasyon gamit ang iba pang mga genetic form o sporadic ALS.

Ang pag-access ay depende rin sa mga espesyalisadong sentro ng paggamot, saklaw ng seguro, at ang logistik ng paulit-ulit na mga iniksyon sa gulugod. Sinasabi ng Biogen na ang gamot ay dapat magsimulang ipadala sa mga tagapagbigay ng serbisyo sa US sa loob ng halos isang linggo, ngunit ang bilis ng paggamot ay mag-iiba habang ang mga institusyon ay nagtatatag ng mga protocol.

Ang paglilitis na nagpapatunay ay mayroon na ngayong kakaibang bigat

Ginagamit ng Biogen ang patuloy na pag-aaral ng ATLAS bilang confirmatory trial na kinakailangan ng accelerated pathway. Itinatala ng ATLAS ang mga taong may SOD1 mutations at nagpapakita ng ebidensya ng biomarker ng aktibidad ng sakit ngunit hindi pa nagkakaroon ng klinikal na ALS. Ang pag-aaral ay dinisenyo upang subukan kung ang pagsisimula ng pag-aaral bago lumitaw ang mga sintomas ay maaaring makapagpabagal sa pagsisimula ng manifest na sakit.

Ang disenyong iyon ay sumasalamin sa biyolohikal na lohika ng paggamot. Kung ang nakalalasong protina ng SOD1 ay nagdudulot ng pinsala sa motor-neuron, ang pagbabawas ng produksyon nito bago ang malawakang hindi na mababawi na pagkawala ng neuron ay maaaring magdulot ng mas malaking klinikal na epekto kaysa sa pagsisimula ng paggamot pagkatapos lumala ang panghihina. Ngunit ang teoryang iyon ay kailangan pang patunayan.

Samakatuwid, ang desisyon noong Martes ay kumakatawan sa parehong pag-access at kawalan ng katiyakan. Para sa maliit na grupo ng mga pasyente na may SOD1-ALS, mayroon nang genetically targeted therapy. Para sa mga regulator at mga developer ng gamot, ang pag-apruba ay nagtatatag ng neurofilament bilang isang makabuluhang surrogate endpoint sa setting na ito. Ang susunod na tanong ay kung ang desisyon na hinimok ng biomarker ay makukumpirma ba ng ebidensya na ang mga pasyente ay talagang nagkakaroon ng mga sintomas sa kalaunan, mas mabagal na nawalan ng function o mas matagal na nabubuhay.