TIMOG SAN FRANCISCO, Calif. — Inaprubahan ng Food and Drug Administration ang intravenous tocilizumab, na ibinebenta bilang Actemra, upang gamutin ang mga naospital na nasa hustong gulang na may COVID-19 na tumatanggap ng systemic corticosteroids at nangangailangan ng supplemental oxygen, mechanical ventilation o extracorporeal membrane oxygenation. Inihayag ng Genentech ang pag-apruba noong Miyerkules, na ginagawang ang Actemra ang unang monoclonal antibody na nakatanggap ng buong pag-apruba ng FDA para sa paggamot ng COVID-19.

Ang desisyon ay nagpapalit ng isang paggamot na magagamit sa ilalim ng awtorisasyon sa emerhensya mula noong Hunyo 2021 tungo sa isang aprubadong indikasyon para sa nasa hustong gulang at sumasalamin sa isang kalipunan ng mga randomized na ebidensya na naipon sa mahigit 5,500 na mga pasyenteng naospital. Ang pag-apruba ay hindi malawak na nalalapat sa bawat taong may COVID-19. Ito ay naglalayong sa mga pasyenteng may sapat na sakit upang maospital, nakakatanggap na ng corticosteroids at nangangailangan ng oxygen o suporta sa paghinga — ang klinikal na setting kung saan ang pagharang sa labis na pamamaga ay nagpakita ng pinakamalakas na ebidensya ng benepisyo.

Isang gamot sa arthritis na inilipat patungo sa matinding pamamaga ng virus

Ang Tocilizumab ay isang monoclonal antibody na humaharang sa receptor para sa interleukin-6, o IL-6, isang signaling protein na sangkot sa pamamaga. Ito ay orihinal na binuo para sa mga nagpapaalab na sakit tulad ng rheumatoid arthritis at kalaunan ay naging isang itinatag na paggamot para sa cytokine-release syndrome na nauugnay sa ilang mga therapy sa kanser. Ang matinding COVID-19 ay maaari ring magsama ng isang dysregulated inflammatory response, na humantong sa mga imbestigador sa simula ng pandemya na subukan ang IL-6 blockade bilang isang paraan upang mabawasan ang pinsala sa baga at paglala sa respiratory failure.

Humingi ng ganap na pag-apruba ang Genentech matapos ipagkaloob ng FDA ang aplikasyon na Priority Review noong Abril. Noong panahong iyon, ang Actemra ay magagamit na sa ilalim ng awtorisasyon sa paggamit para sa mga nasa ospital na nasa hustong gulang at mga batang may edad 2 pataas na tumatanggap ng corticosteroids at nangangailangan ng supplemental oxygen, ventilation o extracorporeal support. Ang bagong pag-apruba ay para sa mga nasa hustong gulang; ang awtorisasyon para sa emergency sa mga bata ay nananatili para sa edad 2 hanggang 17.

Ang aprubadong regimen ay isang 60-minutong intravenous infusion, na ang dosis ay batay sa timbang ng katawan. Ang paggamot ay hindi antiviral at hindi direktang umaatake sa SARS-CoV-2. Ang layunin nito ay upang mapagaan ang pathway ng pamamaga ng host pagkatapos na ang impeksyon ay lumala at maging malalang systemic illness.

Ang PAGBAWI ay nagbibigay ng pinakamalakas na senyales ng pagkamatay

Ang pinakamalaking base ng ebidensya ay nagmula sa pagsubok sa platform ng RECOVERY ng University of Oxford. Sa mga resulta ng pagsubok noong Pebrero 2021, 2,022 na mga pasyenteng naospital ang random na itinalaga upang makatanggap ng tocilizumab at 2,094 sa karaniwang pangangalaga. Walumpu't dalawang porsyento ang nakatanggap din ng systemic corticosteroid. Sa loob ng 28 araw, 29% ng mga pasyenteng nakalaan para sa tocilizumab ay namatay kumpara sa 33% na tumatanggap ng karaniwang pangangalaga, na katumbas ng rate ratio na 0.86.

Natuklasan sa parehong pagsubok ang mas mataas na posibilidad na makalabas nang buhay sa loob ng 28 araw, 54% kumpara sa 47%. Sa mga pasyenteng hindi pa nakakatanggap ng invasive mechanical ventilation sa randomization, binawasan din ng tocilizumab ang pinagsamang panganib ng pag-unlad sa invasive ventilation o kamatayan mula 38% patungong 33%. Ang benepisyo ay pinakamalinaw nang ang gamot ay idinagdag sa corticosteroids, na sumusuporta sa modelo ng paggamot na ngayon ay makikita sa indikasyon na inaprubahan ng FDA.

Ang natuklasang iyon ay nakatulong sa paglutas ng kawalan ng katiyakan na nilikha ng mga nauna at mas maliliit na pag-aaral. Ang rekord ng Tocilizumab sa COVID-19 ay hindi pare-parehong positibo, at ang desisyon ng FDA ay sumasalamin sa kabuuan ng ebidensya sa halip na sa isang programang pare-parehong matagumpay.

Ipinakita ng mga naunang pagsubok kung bakit mahalaga ang pagpili ng pasyente

Sa pagsubok na EMPACTA na inisponsor ng Genentech, na inilathala sa New England Journal of Medicine, ang mga pasyenteng naospital na may COVID-19 pneumonia na hindi pa tumatanggap ng mechanical ventilation ay may mas mababang panganib na lumala sa mechanical ventilation o mamatay gamit ang tocilizumab. Ang hazard ratio para sa clinical failure ay 0.55. Gayunpaman, ang 28-day mortality ay 10.4% sa grupong tocilizumab at 8.6% sa placebo, ibig sabihin ang pagsubok ay hindi nagpakita ng benepisyo sa survival nang mag-isa.

Ang isa pang randomized Phase 3 trial, ang COVACTA, ay hindi gaanong nakapagpapatibay. Sa pag-aaral na iyon ng malalang COVID-19 pneumonia, ang tocilizumab ay hindi makabuluhang nagpabuti sa klinikal na kalagayan sa ika-28 araw kumpara sa placebo, at ang mortalidad ay 19.7% laban sa 19.4%. Ang negatibong pangunahing resulta ay nagbigay-diin na ang pagpigil sa IL-6 ay hindi pantay na epektibo sa bawat yugto ng sakit, background therapy, at populasyon ng pasyente.

Sa kabaligtaran, ang adaptive REMAP-CAP trial ay nakatuklas ng malaking benepisyo nang ang mga IL-6 receptor antagonist ay maagang ibinigay sa mga kritikal na may sakit na pasyente pagkatapos nilang simulan ang suporta sa organ sa intensive care. Napagpasyahan ng ulat ng REMAP-CAP na ang tocilizumab at sarilumab ay nagpabuti ng mga resulta kabilang ang kaligtasan at mga araw na walang suporta sa organ sa mataas na panganib na setting na iyon. Ang magkakaibang resulta sa mga pagsubok ay lalong tumuturo sa tiyempo, kalubhaan, at sabay na paggamot ng corticosteroid bilang mahahalagang determinant ng benepisyo.

Ang pag-apruba ay nagpapapormal sa isang tungkulin sa paggamot sa halip na palawakin ito sa banayad na sakit

Ayon sa Genentech, apat na randomized controlled studies — RECOVERY, EMPACTA, COVACTA at REMDACTA — ang sumuri sa Actemra sa mahigit 5,500 na pasyenteng naospital dahil sa COVID-19, kung saan ang pag-apruba ng FDA ay pangunahing nakabatay sa RECOVERY at EMPACTA. Walang iniulat na bagong babala o pag-iingat ang kumpanya na partikular sa mga pag-aaral tungkol sa COVID-19. Kabilang sa mga karaniwang masamang epekto sa aprubadong populasyon ang paninigas ng dumi, impeksyon sa daanan ng ihi, altapresyon, pagkabalisa, pagtatae, insomnia at pagduduwal.

Ang Tocilizumab ay mayroon ding mga nakasaad na panganib na nauugnay sa pagsugpo ng resistensya, kabilang ang mga malubhang impeksyon, pinsala sa atay, perforation ng gastrointestinal at mga abnormalidad sa laboratoryo. Ang mga alalahaning ito ay partikular na mahalaga sa mga pasyenteng may malubhang sakit, na maaaring mayroon nang mga impeksyon sa bacterial o fungal o iba pang mga komplikasyon na maaaring mahirap makilala mula sa mga epekto ng pamamaga ng COVID-19 mismo.

Samakatuwid, ang pag-apruba ng gamot ay hindi nagbabago sa pangunahing hirarkiya ng paggamot sa COVID-19. Ang mga antiviral ay inilaan upang limitahan ang paglaganap ng virus, lalo na kapag ginamit nang maaga, habang ang mga corticosteroid at immunomodulator tulad ng tocilizumab ay nakalaan para sa mga pasyente na ang sakit ay lumala na sa isang yugto kung saan ang tugon ng pamamaga ay malaki ang naiaambag sa pagpalya ng paghinga. Ang paggamit ng gamot na pumipigil sa immune system nang masyadong maaga o sa maling pasyente ay maaaring maglantad ng panganib nang walang parehong inaasahan na benepisyo.

Isang matibay na batayan ng ebidensya ang lumilitaw mula sa isang emergency

Ang landas ng Actemra mula sa muling paggamit ng mga gamot na nagpapaalab patungo sa aprubadong therapy para sa COVID-19 ay naglalarawan kung paano umunlad ang tanawin ng paggamot simula noong 2020. Sa simula ng pandemya, kakaunti ang randomized na ebidensya ng mga clinician at kadalasang umaasa sa biological plausibility, maliliit na serye, at mabilis na nagbabagong mga protocol. Ang malalaking platform trial tulad ng RECOVERY at REMAP-CAP ay nagbigay-daan upang matukoy nang mas maaasahan kung aling mga therapy ang nakatulong sa mga partikular na populasyon na naospital at alin ang hindi.

Ang pag-apruba ng FDA ngayon ay naglalagay ng ebidensyang iyon sa isang pormal na indikasyon: mga nasa hustong gulang na naospital, systemic corticosteroids, at pangangailangan para sa supplemental oxygen o mas mataas na antas ng suporta sa paghinga. Ito ay isang mas makitid na pahayag kaysa sa simpleng pagsasabing ang tocilizumab ay "gumagana para sa COVID-19," ngunit ito ay mas klinikal na kapaki-pakinabang.

Para sa mga ospital na patuloy pa ring ginagamot ang malalang sakit, ang desisyon ay nagbibigay ng katiyakan sa regulasyon kaugnay ng isang therapy na nagamit na sa mahigit isang milyong pasyenteng naospital dahil sa COVID-19 sa buong mundo, ayon sa Genentech. Ang pinakamahalagang aral mula sa rekord ng pagsubok ay malinaw din: ang benepisyo ay nakasalalay sa pagtutugma ng isang mekanismong anti-inflammatory sa yugto at kalubhaan ng sakit kung saan ang pamamaga, sa halip na ang paglaganap lamang ng virus, ang nagdudulot ng pinakamalaking panganib.