Inaprubahan ng Food and Drug Administration ngayong linggo ang Hemgenix, ang unang gene therapy na awtorisado sa Estados Unidos para sa mga nasa hustong gulang na may hemophilia B, na lumilikha ng isang beses na opsyon sa paggamot para sa isang sakit sa pagdurugo na kadalasang nangangailangan ng panghabambuhay na pag-iwas sa mga pagbubuhos ng clotting factor. Sakop ng pag-apruba noong Nobyembre 22 ang mga nasa hustong gulang na kasalukuyang gumagamit ng factor IX prophylaxis, may kasalukuyan o kasaysayan ng nagbabanta sa buhay na pagdurugo, o paulit-ulit na malubhang kusang pagdurugo, ayon sa anunsyo ng pag-apruba.

Ang Hemgenix, na dating etranacogene dezaparvovec-drlb, ay gumagamit ng adeno-associated viral vector upang magdala ng functional factor IX gene sa mga selula ng atay. Ang layunin ay para sa mga pasyenteng ginamot na makagawa mismo ng sapat na factor IX upang mabawasan ang kusang pagdurugo at mabawasan o maalis ang pangangailangan para sa routine replacement therapy. Nakalista sa rekord ng produkto ang therapy bilang isang single intravenous infusion at kasama ang mga dokumento ng pag-apruba noong Nobyembre 22 na sumusuporta sa desisyon.

Ang isang solong interbensyong henetiko ay pumapalit sa paulit-ulit na pagbubuhos ng factor

Ang Hemophilia B ay sanhi ng kakulangan o dysfunction ng factor IX, isa sa mga protina na kinakailangan para sa normal na pamumuo ng dugo. Ang mga pasyenteng may malalang sakit ay maaaring makaranas ng kusang pagdurugo sa mga kasukasuan, kalamnan at mga panloob na organo, pati na rin ang matagal na pagdurugo pagkatapos ng pinsala o operasyon. Ang kumbensyonal na prophylaxis ay nagbibigay ng factor IX mula sa labas ng katawan sa pamamagitan ng paulit-ulit na intravenous infusions, na binabawasan ang panganib ng pagdurugo ngunit nangangailangan ng patuloy na paggamot.

Ang naunang pag-apruba ng FDA noong 2016 sa Idelvion, isang produktong pamalit sa factor IX na tumatagal nang matagal, ay naglalarawan sa karaniwang modelo ng paggamot: magbigay ng recombinant factor IX sa isang paulit-ulit na iskedyul upang ang mga antas ng sirkulasyon ay manatiling sapat na mataas upang maiwasan o makontrol ang pagdurugo. Gumagamit ang Hemgenix ng ibang pamamaraan sa pamamagitan ng paghahatid ng mga genetic na tagubilin na nilayon upang hayaan ang mga selula ng atay na patuloy na gumawa ng factor IX pagkatapos ng isang pagbibigay.

Ang vector ay may taglay na codon-optimized na bersyon ng factor IX Padua gene, isang natural na nagaganap na variant na nauugnay sa mataas na aktibidad ng factor IX. Hindi kailangang itama ng gene ang bawat selula ng atay. Kahit na ang patuloy na pagtaas mula sa napakababang baseline factor IX activity patungo sa mas banayad na saklaw ay maaaring lubos na makabawas sa bleeding phenotype sa hemophilia B.

Sinubukan ng mahalagang pag-aaral ng HOPE-B kung mapapanatili ang pagkontrol ng pagdurugo

Ang pangunahing pag-aaral sa Phase 3, ang HOPE-B, ay nagtala ng mga lalaking nasa hustong gulang na may malubha o katamtamang malalang hemophilia B na tumatanggap ng patuloy na factor IX prophylaxis. Ang rekord ng pagsubok, ang NCT03569891, ay naglalarawan ng isang single-dose, multinational na pag-aaral na naghahambing sa pagdurugo sa panahon ng isang prospective lead-in period na gumagamit ng standard prophylaxis sa pagdurugo pagkatapos ng paglipat ng gene kapag naitatag na ang matatag na ekspresyon ng factor IX.

Iniulat ni CSL Behring sa isang pangwakas na pagsusuri noong Pebrero 2022 na 54 na kalahok ang nakatanggap ng gene therapy. Ang mean factor IX activity ay 39.0 IU/dL sa anim na buwan at 36.9 IU/dL sa 18 buwan. Sa mga buwan pito hanggang 18, ang adjusted annualized bleeding rate para sa lahat ng pagdurugo ay bumaba ng 64% kumpara sa lead-in period, at 98% ng mga kalahok na nakatanggap ng buong dosis ay itinigil ang routine factor IX prophylaxis.

Ang regulatory analysis ng FDA ay gumagamit ng sarili nitong mga paunang natukoy na dataset at pamamaraan. Sa pag-uulat ng pag-apruba, sinabi ng ahensya na ang bisa ay naitatag mula sa nabawasang taunang rate ng pagdurugo at inilarawan ang 54% na pagbawas sa isang pag-aaral na may 54 na kalahok kumpara sa baseline. Ang numerical difference mula sa na-adjust na 64% na pagtatantya ng sponsor ay sumasalamin sa mga pagkakaiba sa mga pagsusuring ibinuod sa halip na isang kontradiksyon sa pangunahing natuklasan: ang pagdurugo ay nabawasan pagkatapos ng paggamot at karamihan sa mga kalahok ay hindi na nangangailangan ng naka-iskedyul na prophylaxis sa panahon ng pangunahing follow-up period.

Ang gene therapy ay nagdudulot ng ibang pasanin sa kaligtasan at pagsubaybay

Ang minsanang pagbubuhos ay hindi nangangahulugang minsanang klinikal na engkwentro. Ang mga pasyente ay nangangailangan ng pagsusuri bago ang paggamot, pagsubaybay habang binubuhusan at pagsubaybay sa laboratoryo pagkatapos, lalo na para sa pinsala sa atay at aktibidad ng factor IX. Ang atay ang target na organ para sa paghahatid ng vector, at ang pagtaas ng mga enzyme sa atay ay maaaring magsenyas ng isang tugon ng immune system na maaaring mangailangan ng paggamot. Ang gabay ng FDA sa gene-therapy para sa hemophilia ay nagbibigay-diin sa pangangailangan para sa maingat na pagpapatunay ng assay, klinikal na pagsubaybay at pangmatagalang pagtatasa ng kaligtasan sa mga programang naghahangad ng matibay na pagpapahayag ng factor.

Kinikilala ng anunsyo ng pag-apruba ng ahensya ang pagtaas ng enzyme sa atay, sakit ng ulo, banayad na reaksyon na may kaugnayan sa pagbubuhos, at mga sintomas na parang trangkaso kabilang sa mga pinakakaraniwang masamang reaksyon. Dahil ang mga adeno-associated viral vectors ay naghahatid ng genetic material sa mga selula para sa pangmatagalang pagpapahayag, ang mga regulator ay nangangailangan din ng mas mahabang follow-up na lampas sa pangunahing window ng bisa upang mabantayan ang mga naantalang signal ng kaligtasan at maunawaan ang tibay ng benepisyo.

Isa pang praktikal na isyu ay ang dati nang umiiral na kaligtasan sa sakit laban sa mga viral vector. Hindi isinasama ng ilang programa ng gene-therapy ang mga pasyenteng may neutralizing antibodies laban sa vector dahil maaaring mapigilan ng mga antibodies ang therapy na makarating sa mga target na cell. Dinisenyo ang HOPE-B upang subukan ang paggamot sa mas malawak na populasyon na kinabibilangan ng mga pasyenteng may dati nang umiiral na mga antibodies sa AAV5, ang vector na ginagamit para sa Hemgenix, bagama't ang klinikal na pagpili at paglalagay ng label ay nangangailangan pa rin ng maingat na pagsusuri.

Ang pag-apruba ay nagtatapos sa mga taon ng pag-unlad sa dalawang kumpanya

Ang Hemgenix ay orihinal na binuo ng uniQure, na nagsagawa ng klinikal na programa at naglisensya ng mga pandaigdigang karapatan sa komersyo sa CSL Behring noong 2021. Sa anunsyo nito noong Nobyembre 22, sinabi ng uniQure na ang programa sa pag-unlad nito ay kinabibilangan ng tatlong pagsubok sa 34 na pandaigdigang site na kinasasangkutan ng 67 nasa hustong gulang na may hemophilia B. Ang kumpanya ay nananatiling responsable sa paggawa ng therapy habang ang CSL Behring ay nagkokomersyalisa at nagpapatuloy sa pag-unlad.

Ang regulatory pathway ay sumasalamin din sa mga pamantayang ginugol ng FDA sa pagbuo ng ilang taon para sa mga gene therapies sa mga bihirang sakit. Ang hiwalay nitong gabay sa gene-therapy para sa mga bihirang sakit sa 2020 ay tumutugon sa mga hamon sa pagmamanupaktura, preclinical, at clinical-trial na lumilitaw kapag maliit ang populasyon ng mga pasyente at ang mga pangmatagalang epekto ay maaaring mahirap matukoy bago ang pag-apruba.

Isang kasabay na klinikal na ulat noong Nobyembre 23 ang nagbuod sa desisyon ng FDA bilang unang pag-apruba ng gene-therapy sa US para sa hemophilia B at itinampok ang pagbawas sa taunang pagdurugo at pagbaba ng paggamit ng factor IX prophylaxis. Dahil sa katayuang iyon, mahalaga ang desisyong higit pa sa iisang produkto: ang hemophilia ay isa sa mga pinakamahigpit na binabantayang target para sa pagpapalit ng gene dahil ang pinagbabatayan nitong kakulangan sa protina ay mahusay na natukoy at nasusukat.

Ang pangako ay mas kaunting pagdurugo at mas kaunting paggamot, ngunit ang tibay pa rin ang pangunahing tanong

Para sa isang nasa hustong gulang na kasalukuyang paulit-ulit na nag-iinject ng factor IX bawat linggo o buwan, ang isang therapy na may kakayahang mapanatili ang kapaki-pakinabang na aktibidad ng factor IX pagkatapos ng isang infusion ay maaaring lubos na magpabago sa pang-araw-araw na buhay. Ang mas kaunting mga infusion ay maaaring makabawas sa pasanin ng paggamot, habang ang mas kaunting kusang pagdurugo ay maaaring maprotektahan ang mga kasukasuan at iba pang mga tisyu mula sa pinagsama-samang pinsala. Ang mga klinikal na benepisyong iyon, sa halip na ang mismong paglilipat ng gene, ang mga resulta na magtatakda ng pangmatagalang halaga ng Hemgenix.

Ang tanong na hindi nasasagot ay kung gaano katagal ang magiging benepisyong iyon sa loob ng maraming taon. Ipinapakita ng mahalagang pag-aaral ang patuloy na ekspresyon ng factor IX at mas mababang pagdurugo sa panahon ng pangunahing follow-up, ngunit patuloy na oobserbahan ang mga pasyente. Ang gene therapy ay hindi maaaring basta-basta muling gamitin sa parehong paraan tulad ng karaniwang pagpapalit ng factor, at ang mga tugon ng immune system sa viral vector ay nagpapahirap sa paulit-ulit na pagbibigay.

Samakatuwid, ang pag-apruba noong Martes ay kumakatawan sa parehong isang mahalagang hakbang sa paggamot at simula ng mas mahabang panahon ng ebidensya. Binibigyan ng Hemgenix ang mga kwalipikadong nasa hustong gulang na may hemophilia B ng unang pagkakataong inaprubahan ng FDA na palitan ang paulit-ulit na factor IX prophylaxis ng isang beses na genetic intervention. Kung mapapanatili ng interbensyong iyon ang matatag na produksyon ng factor at proteksyon sa pagdurugo sa loob ng maraming taon ay magtatakda kung paano ganap na babaguhin ng gene therapy ang pamantayan ng pangangalaga.