Isang advisory committee ng Food and Drug Administration ang bumoto 16-1, na ang mga benepisyo ng Paxlovid ay mas malaki kaysa sa mga panganib nito para sa mga nasa hustong gulang na may mild-to-moderate na COVID-19 na may mataas na panganib na lumala at magkaroon ng malubhang sakit, na nagpalapit sa ganap na pag-apruba ng FDA sa limang araw na oral antiviral regimen ng Pfizer pagkatapos ng mahigit isang taon ng paggamit sa ilalim ng emergency authorization.

Kinikilala ng rekord ng pagpupulong ng FDA noong Marso 16 ang aplikasyon bilang New Drug Application 217188 para sa mga co-packaged tablet na nirmatrelvir at ritonavir. Ang rekomendasyon ng komite ay hindi nagbubuklod, ngunit binibigyan nito ang ahensya ng panlabas na pagtatasa ng ebidensya habang kinukumpleto ng FDA ang sarili nitong pagsusuri sa aplikasyon ng Pfizer.

Isang paggamot na unang pinahintulutan noong transisyon mula Delta patungong Omicron

Pumasok ang Paxlovid sa klinika sa US sa ilalim ng awtorisasyon sa paggamit para sa mga emergency na kaso na inisyu noong Disyembre 2021. Ang orihinal na awtorisasyon ay ginawang available ang gamot sa mga kwalipikadong nasa hustong gulang at kabataan na may edad 12 pataas na may timbang na hindi bababa sa 40 kilo, may mild-to-moderate na COVID-19 at nahaharap sa mataas na panganib na ma-ospital o mamatay. Ang paggamot ay nilalayong simulan sa lalong madaling panahon pagkatapos ng diagnosis at sa loob ng limang araw mula sa pagsisimula ng sintomas.

Pinagsasama ng regimen ang nirmatrelvir, na pumipigil sa SARS-CoV-2 protease na kailangan para sa pagkopya ng virus, at ang ritonavir, na nagpapabagal sa metabolismo ng nirmatrelvir upang ang epektibong konsentrasyon ay manatili sa katawan. Iniinom ng mga pasyente ang mga gamot nang dalawang beses araw-araw sa loob ng limang araw. Ang disenyo ng parmasyutiko na iyon ay mahalaga sa bisa ng paggamot, ngunit ang mga epekto ng ritonavir sa metabolismo ng gamot ay siya ring pinagmumulan ng pinakamahalagang komplikasyon sa pagrereseta.

Isinumite ng Pfizer ang aplikasyon nito para sa buong pag-apruba noong Hunyo 2022. Sinabi ng kumpanya na ang paghahain ay humihingi ng pag-apruba para sa mga pasyenteng may mataas na panganib at kasama ang mas pangmatagalang follow-up mula sa programa nito sa klinikal na pag-unlad. Samakatuwid, sinuri ng pulong ng komite noong Huwebes ang isang paggamot na malawakang ginagamit na sa pagsasagawa ngunit gumagana pa rin sa ilalim ng legal na balangkas ng awtorisasyon sa emerhensya.

Ang randomized trial ay nagtatag ng malaking benepisyo sa mga hindi nabakunahang nasa hustong gulang na may mataas na panganib

Ang ebidensya ng pundasyonal na bisa ay nagmula sa EPIC-HR, isang randomized, double-blind, placebo-controlled trial sa mga nasa hustong gulang na hindi naospital, may sintomas, at hindi nabakunahan na may mataas na panganib na magkaroon ng malalang COVID-19. Ang ulat ng New England Journal of Medicine ay nakatuklas ng malaking pagbawas sa pagkakaospital o pagkamatay nang simulan ang nirmatrelvir-ritonavir sa maagang yugto ng pagkakasakit.

Iniulat ng pagsusuri ng awtorisasyon ng FDA noong 2021 na sa mga pasyenteng ginamot sa loob ng limang araw mula sa pagsisimula ng sintomas, 0.8% ng mga nakatanggap ng Paxlovid ang naospital o namatay sa loob ng 28 araw ng follow-up, kumpara sa 6.0% sa placebo group, isang humigit-kumulang 88% na relatibong pagbawas. Naganap ang pagsubok bago ang mas mataas na antas ng pagbabakuna, naunang impeksyon at sirkulasyon ng Omicron ngayon, kaya isa sa mga pangunahing tanong ng advisory committee ay kung gaano kalakas ang pagkakasalin ng mga orihinal na resultang iyon sa populasyon na ngayon ay naghahanap ng paggamot.

Ayon sa anunsyo ng boto ng komite ng Pfizer noong Marso 16, napagpasyahan ng panel na ang magagamit na datos ay sumusuporta sa kaligtasan at bisa ng Paxlovid para sa mga nasa hustong gulang na may mataas na panganib. Binigyang-diin ng mga miyembro ng komite na ang laki ng benepisyo ay nakasalalay sa baseline risk ng isang pasyente: ang isang mas matanda o immunocompromised na nasa hustong gulang na may maraming risk factor ay mas makikinabang sa pagpigil sa pagpapaospital kaysa sa isang bata, kung hindi man ay malusog na pasyente na mayroon nang malaking immunity.

Pinapagaan ng rebound data ang isang alalahanin ngunit hindi inaalis ang mga pangangailangan sa follow-up

Ang mga ulat ng mga pabalik-balik na sintomas o mga nanumbalik na positibong pagsusuri pagkatapos makumpleto ang Paxlovid ay nakakuha ng malaking atensyon simula nang ilabas ang gamot. Naglabas ang Centers for Disease Control and Prevention ng isang Health Alert na naglalarawan sa "COVID-19 rebound" bilang pag-ulit ng mga sintomas o isang bagong positibong pagsusuri sa virus pagkatapos ng unang paggaling, karaniwang dalawa hanggang walong araw pagkatapos. Sinabi ng CDC noong panahong iyon na ang Paxlovid ay nananatiling inirerekomenda para sa mga kwalipikadong pasyenteng may mataas na panganib at ang mga naiulat na kaso ng rebound ay karaniwang banayad.

Pagsapit ng linggong ito, mas nakapagpapatibay ang ebidensyang iniharap sa komite ng FDA tungkol sa sanhi. Natuklasan sa mga pagsusuri sa datos ng klinikal na pagsubok ang pagbangon sa parehong grupo ng Paxlovid at placebo sa halip na isang malinaw na labis na maiuugnay sa gamot. Isang ulat ng Reuters noong botohan noong Huwebes ang nagsabing ang mga miyembro ng panel ay napanatag ng datos ng pagbangon habang kinikilala pa rin ang penomenong ito bilang klinikal na may kaugnayan para sa mga pasyenteng maaaring muling magpositibo o makaranas ng mga sintomas pagkatapos matapos ang paggamot.

Mahalaga ang pagkakaibang iyan. Hindi pinagpapasyahan ng komite kung mayroong rebound; tinitimbang nito kung ang Paxlovid mismo ay lumilikha ng sapat na karagdagang panganib sa rebound upang pahinain ang benepisyo nito sa mga pasyenteng may mataas na panganib. Ang mga magagamit na ebidensya ay hindi nagtatag ng ganitong kaugnayan, at ang rebound ay naobserbahan din sa hindi ginamot na impeksyon.

Ang interaksyon ng droga sa pagitan ng mga gamot ay nananatiling pangunahing problema sa kaligtasan

Ang mas mahirap na isyu sa kaligtasan ay ang interaksyon ng ritonavir sa ibang mga gamot. Malakas na nakakaapekto ang ritonavir sa metabolic pathway ng CYP3A, at ang sabay na pagbibigay sa ilang mga gamot ay maaaring magpataas ng kanilang konsentrasyon sa mga mapanganib na antas o, sa ibang mga kumbinasyon, mabawasan ang epektibong pagkakalantad sa antiviral. Samakatuwid, ang orihinal na awtorisasyon ng FDA ay kinabibilangan ng mga kontraindikasyon at detalyadong mga tagubilin para sa pagsusuri ng gamot, pagsasaayos ng dosis at pansamantalang pagkaantala ng mga interacting therapy.

Ito ay lalong mahalaga dahil maraming mga pasyente na may pinakamataas na panganib mula sa COVID-19 ay mga matatandang may sakit sa puso, diabetes, sakit sa bato, pagsugpo sa resistensya o iba pang mga malalang kondisyon at maaaring uminom ng maraming reseta. Binigyang-diin ng talakayan ng advisory committee na ang pagkalkula ng benepisyo-panganib ay maaaring magbago kung ang mga klinikal na mahahalagang interaksyon ay hindi kinikilala at pinamamahalaan.

Isang kasabay na ulat ng CNN mula sa pulong ang nagsabing tinatantya ng FDA na mahigit sa kalahati ng mga pasyenteng karapat-dapat sa Paxlovid ay maaaring umiinom ng kahit isang gamot na may potensyal na interaksyon sa oras ng pagsusuri. Binigyang-diin ng mga miyembro ng komite ang maingat na pagtutugma ng gamot at, kung naaangkop, pansamantalang pagpigil, pagsasaayos ng dosis, alternatibong therapy o pinahusay na pagsubaybay.

Ang ganap na pag-apruba ay magpapapormal sa isang paggamot na mahalaga na sa pangangalagang outpatient

Hindi mismong ang boto ng komite ang magko-convert sa Paxlovid mula sa awtorisasyon para sa emerhensya patungo sa isang aprubadong gamot. Dapat tapusin ng FDA ang pagsusuri sa aplikasyon at magpasya kung ang ebidensya ay nakakatugon sa pamantayang itinakda ng batas para sa pag-apruba. Sinabi ng Pfizer na ang target na petsa ng aksyon ng ahensya ay sa Mayo. Samantala, ang kasalukuyang awtorisasyon para sa emerhensya ay nananatiling balangkas ng operasyon, kabilang ang awtorisadong paggamit sa mga kwalipikadong kabataan kahit na ang aplikasyon na tinalakay noong Huwebes ay nakatuon sa mga nasa hustong gulang.

Ang desisyon ay ginawa habang lumiliit ang saklaw ng paggamot. Ilang monoclonal antibodies ang nawalan ng awtorisasyon dahil ang mga circulating variant ay naging resistant, na nag-iiwan sa mga oral antiviral na may mas malaking papel para sa mga outpatient na may mataas na panganib. Ang Paxlovid ay maaaring inumin sa bahay at may maikling panahon ng paggamot, kaya mahalaga ang mabilis na pagsusuri, pagrereseta, at pagsusuri ng gamot.

Ang botong 16-1 ay sumasalamin sa isang hatol na, para sa mga nasa hustong gulang na tunay na may mataas na panganib ng malalang COVID-19, ang pag-iwas sa pagkakaospital at pagkamatay ay nananatiling mas mahalaga kaysa sa mga napapamahalaang panganib na natukoy sa ngayon. Nilinaw din nito na ang Paxlovid ay hindi isang reseta na akma sa lahat. Ang pinakamatibay na ebidensya ay sumusuporta sa naka-target na paggamit sa mga pasyenteng may makabuluhang baseline risk, na sinimulan agad at sinasamahan ng maingat na pagsusuri sa paggana ng bato, katayuan sa atay at mga gamot na nakikipag-ugnayan.

Mahigit isang taon matapos ang awtorisasyon sa emerhensiya, nagbago ang klinikal na tanong. Hindi na tinatanong ng mga doktor kung ang Paxlovid ay maaaring gumana sa ilalim ng mahigpit na kontroladong mga kondisyon ng pagsubok; sila na ang nagpapasya kung aling mga pasyente sa isang populasyon na may mataas na resistensya, mula sa panahon ng Omicron, ang makikinabang nang husto. Sinusuportahan ng boto ng payo noong Huwebes ang pagpapanatili ng antiviral sa sentro ng estratehiyang iyon habang inilalagay ang kaligtasan ng gamot at indibidwal na pagtatasa ng panganib kasabay ng bisa.