WASHINGTON — Ipinagkaloob ng Food and Drug Administration ngayong linggo ang pinabilis na pag-apruba sa adagrasib, na ibinebenta bilang Krazati, para sa mga nasa hustong gulang na may KRAS G12C-mutated locally advanced o metastatic non-small-cell lung cancer na nakatanggap na ng kahit isang naunang systemic therapy. Nakasaad sa snapshot ng pagsubok na sinuri ang bisa sa 112 pasyente at kaligtasan sa 366 na pasyente mula sa programang KRYSTAL-1.

Ang pag-apruba ay nagdagdag ng pangalawang naka-target na gamot laban sa KRAS G12C, isang mutation na matagal nang itinuturing na mahirap gamutin dahil sa istruktura at pag-uugali ng senyas ng protina ng KRAS. Sa pangkat ng rehistrasyon, 48 sa 112 pasyente na may masusukat na sakit ay may kumpirmadong obhetibong tugon, isang rate na 42.9%, at ang median na tagal ng tugon ay 8.5 buwan. Ang mga resultang iyon ay inilathala noong unang bahagi ng taong ito sa New England Journal of Medicine.

Pag-target sa isang mutasyon na dating itinuturing na hindi maa-access

Ang KRAS ay kabilang sa mga gene ng kanser na pinakamadalas na nababago. Ang pagpapalit ng G12C ay nagla-lock sa isang bahagi ng signaling protein sa isang estado na nagtataguyod ng paglaki ng tumor, at ang mga medicinal chemist ay nakabuo ng mga molekula na nagbibigkis sa isang bulsa na nakalantad kapag ang mutant protein ay hindi aktibo. Ang Adagrasib ay dinisenyo upang magbigkis sa KRAS G12C nang hindi na mababaligtad at pili, pinapanatili ang mutant protein sa hindi aktibo at GDP-bound na estado nito.

Mahalaga ang pag-unlad na ito dahil ang mga mutasyon ng KRAS ay nangyayari sa malaking bahagi ng mga adenocarcinoma sa baga, at ang variant na G12C ay matatagpuan sa humigit-kumulang 13% ng mga tumor na iyon. Isang editoryal ng NEJM na kasama ng klinikal na datos ang naglarawan sa pagsugpo sa KRAS G12C bilang isang bagong benchmark sa isang molekular na subgroup kung saan ang direktang naka-target na paggamot ay dating mahirap makamit.

Nag-enroll ang KRYSTAL-1 ng mga pasyenteng may advanced solid tumors na may dala ng mutation. Idinodokumento ng trial record ang Phase 1/2 design, sequential dose exploration at expansion cohorts na sa huli ay sumuporta sa aplikasyon ng kanser sa baga. Ang inaprubahang dosis ay 600 milligrams sa pamamagitan ng pag-inom dalawang beses araw-araw hanggang sa lumala ang sakit o hindi katanggap-tanggap na toxicity.

Makabuluhan ang mga tugon, ngunit ang pinabilis na pag-apruba ay may kondisyon

Ang 42.9% na rate ng tugon ay nagtatatag ng aktibidad na antitumor sa isang populasyon na labis na ginagamot bago pa man ito magamot, ngunit hindi nito sinasagot ang lahat ng tanong tungkol sa pangmatagalang benepisyo. Ang pinabilis na pag-apruba ay nagbibigay-daan sa FDA na kumilos sa isang kahalili o intermediate na klinikal na endpoint na makatwirang malamang na mahulaan ang benepisyo para sa mga malubhang sakit na may hindi natutugunan na pangangailangan. Ang patuloy na pag-apruba ay maaaring depende sa nagpapatunay na ebidensya na sumusukat sa mga resulta tulad ng walang pag-unlad o pangkalahatang kaligtasan.

Sa nailathalang cohort, ang median progression-free survival ay 6.5 na buwan at ang median overall survival ay 12.6 na buwan ayon sa cutoffs ng pag-aaral. Karaniwan ang mga masamang epekto na may kaugnayan sa paggamot, kung saan ang grade 3 o mas mataas na mga kaganapan ay naiulat sa 44.8% ng mga pasyente. Madalas din ang pagkaantala at pagbawas ng dosis, na sumasalamin sa pangangailangang pamahalaan ang mga epekto sa gastrointestinal, mga abnormalidad sa pagsusuri sa atay, at iba pang mga toxicity habang ginagamot.

Ang sakit sa central nervous system ay isa pang mahalagang isyu sa advanced lung cancer. Iniulat ng pag-aaral ang mga intracranial response sa isang subgroup na may dati nang nagamot, stable brain metastases, bagama't mas maliit ang dataset at mas limitado ang interpretasyon. Isang sulat noong Setyembre sa NEJM ang tumalakay sa mga natuklasang intracranial at sa mga limitasyon ng post hoc analysis.

Ang mga kasamang diagnostic ay bahagi ng pag-apruba

Ang Krazati ay hindi inilaan para sa empirikal na paggamit sa lahat ng kanser sa baga na hindi small-cell. Ang mga pasyente ay dapat mayroong tumor na may KRAS G12C alteration na natukoy sa pamamagitan ng isang pagsusuring inaprubahan ng FDA. Kasabay nito, inaprubahan ng ahensya ang mga diagnostic pathway na maaaring makatuklas ng mutation sa tissue o circulating tumor DNA.

ng Agilent Resolution ctDx FIRST assay ang cell-free DNA sa dugo at matukoy ang mga pasyenteng maaaring makinabang sa adagrasib. Kung hindi matutukoy ng plasma test ang mutasyon, maaaring kailanganin pa ring suriin ang tissue ng tumor dahil maaaring hindi makita ang mga pagbabago sa circulating DNA test kapag ang isang tumor ay hindi nakapaglalabas ng sapat na DNA sa daluyan ng dugo.

Inanunsyo rin ng QIAGEN ang pag-apruba ng FDA sa therascreen KRAS RGQ PCR kit nito bilang tissue-based companion diagnostic para sa Krazati. Ang pagpapares ng isang naka-target na gamot sa validated testing ay isang pangunahing katangian ng precision oncology: ang halaga ng paggamot ay nakasalalay sa maaasahang pagtukoy sa molecular subgroup kung saan nauugnay ang mekanismo ng gamot.

Binabago ng pangalawang kalahok ang tanawin ng paggamot ng KRAS G12C

Nauna nang ipinagkaloob ng FDA ang pinabilis na pag-apruba sa sotorasib para sa KRAS G12C-mutated NSCLC, kaya ang adagrasib ay pumapasok sa isang larangan na may umiiral nang naka-target na opsyon sa halip na isang walang laman na merkado. Ang pagkakaroon ng dalawang inhibitor ay lumilikha ng mga bagong klinikal na katanungan na kinasasangkutan ng bisa, toxicity, sequencing, resistensya at aktibidad sa mga pasyenteng may brain metastases.

Itinatampok din ng mga gamot ang mas malawak na pagbabago sa pangangalaga sa kanser sa baga. Mahalaga pa rin ang histolohiya, ngunit ang paggamot ay lalong inaayos sa paligid ng mga molecular driver na maaaring masukat at direktang atakehin. Ang EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET at iba pang mga pagbabago ay tumutukoy na sa mga landas ng paggamot para sa mga piling pasyente. Ang KRAS, na dating nakikita bilang isang marker ng mahinang targetability, ay sumasali na ngayon sa listahang iyon para sa G12C subgroup.

Para sa mga pasyenteng lumala na ang sakit pagkatapos ng naunang therapy, nag-aalok ang Krazati ng isa pang oral targeted na opsyon na may malaking response activity, ngunit hindi garantiya ng pangmatagalang pagkontrol sa sakit. Malinaw na kinikilala ng accelerated-approval framework ang pagkakaibang iyon. Sinusuportahan ng agarang ebidensya ang pag-urong ng tumor sa isang tinukoy na molecular population; ang mas pangmatagalang gawain ay ang pagtatatag kung gaano ito kalaki ang naisasalin sa mas mahabang survival rate at pinahusay na kalidad ng buhay, at kung paano pinakamahusay na mapamahalaan ang toxicity na kasama ng patuloy na KRAS inhibition.