SAN FRANCISCO — Natuklasan sa isang malaking Phase 3 na pagsubok ng iniimbestigahang gamot para sa Alzheimer's na lecanemab na ang paggamot ay nagpabagal ng pagbaba sa pinagsamang cognitive at functional na sukat ng 27% sa loob ng 18 buwan kumpara sa placebo, na nagbibigay sa anti-amyloid approach ng isa sa pinakamalinaw nitong late-stage clinical tests sa kasalukuyan. Ang kumpletong resulta mula sa 1,795-pasyenteng pag-aaral ng Clarity AD ay inilathala ngayong linggo sa New England Journal of Medicine at iniharap sa kumperensya ng Clinical Trials on Alzheimer's Disease.

Ang resulta ay istatistikal na nakakakumbinsi ngunit mas kumplikado sa klinikal na aspeto. Ang mga pasyenteng nakatanggap ng lecanemab ay lumala pa rin sa loob ng 18-buwang pagsubok; binawasan ng paggamot ang rate ng pagbaba sa halip na ihinto o baligtarin ang sakit. Nagdulot din ito ng mahahalagang senyales sa kaligtasan, kabilang ang mga abnormalidad sa imaging na may kaugnayan sa amyloid at mga reaksyon sa infusion, na kailangang timbangin ng mga doktor at regulator laban sa nasusukat na benepisyo.

Isang katamtaman ngunit pare-parehong epekto ng paggamot

Ang Clarity AD ay nagpatala ng 1,795 katao na may maagang Alzheimer's disease — mild cognitive impairment o mild dementia na may ebidensya ng amyloid pathology — at random na nagtalaga ng 898 sa lecanemab at 897 sa placebo. Ayon sa full-results release, ang mean change mula sa baseline sa Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes, o CDR-SB, ay 1.21 points sa lecanemab at 1.66 sa placebo. Ang adjusted difference ay minus 0.45 points, na katumbas ng 27% na pagbawas sa pagbaba sa panukat na iyon.

Ang mga pangalawang endpoint ay gumalaw sa parehong direksyon. Iniulat nina Eisai at Biogen ang mga pagkakaiba sa paggamot na pumapabor sa lecanemab sa mga sukat kabilang ang amyloid burden, ang ADAS-Cog14 cognitive scale, ang Alzheimer's Disease Composite Score at isang sukat ng mga aktibidad ng pang-araw-araw na pamumuhay. Isiniwalat ng mga kumpanya ang positibong resulta sa topline noong Setyembre, na nag-ulat na natugunan ng pag-aaral ang pangunahing endpoint nito at lahat ng pangunahing pangalawang endpoint.

Mahalaga ang pagkakapare-pareho dahil ang mga pagsubok sa Alzheimer's ay paulit-ulit na nagbunga ng mga magagandang biyolohikal na epekto nang walang malinaw na mga pagpapabuti sa kognisyon o pang-araw-araw na paggana. Ang Lecanemab ay dinisenyo upang magbigkis ng mga natutunaw na amyloid-beta aggregates at isulong ang pag-alis ng mga ito. Ang isang naunang randomized na pag-aaral sa Phase 2b ay nagbigay ng ebidensya ng pagbawas ng amyloid at potensyal na pagbagal ng klinikal na pagbaba, ngunit ang istatistikal na disenyo at mga pagkaantala ng dosis nito ay nag-iwan ng mahahalagang tanong para sa isang mas malaking confirmatory trial.

Ang kaligtasan ang huhubog sa debate tungkol sa benepisyo at panganib

Tinutukoy din ng mga resulta ng Phase 3 ang mga pananagutan ng paggamot. Ang mga abnormalidad sa imaging na may kaugnayan sa amyloid na kinasasangkutan ng edema o effusion, na kilala bilang ARIA-E, ay nangyari sa 12.6% ng mga pasyenteng nakatanggap ng lecanemab at 1.7% na nakatanggap ng placebo. Ang symptomatic ARIA-E ay hindi gaanong karaniwan, ngunit ang natuklasan sa imaging ay klinikal na makabuluhan dahil ang mga anti-amyloid antibodies ay maaari ring maiugnay sa mga microhemorrhage at iba pang mga abnormalidad na may kaugnayan sa pagdurugo. Ang mga reaksyon na may kaugnayan sa infusion ay nangyari sa 26.4% ng grupo ng lecanemab.

Ang malulubhang masamang epekto ay naiulat sa 14.0% ng mga pasyenteng nakatanggap ng lecanemab at 11.3% na nakatanggap ng placebo. Hindi pinatutunayan ng mga bilang na ito na ang bawat pangyayari ay sanhi ng paggamot, ngunit pinatitibay nito na ang malawakang paggamit ay mangangailangan ng pagsubaybay sa MRI, maingat na pagpili ng pasyente, at mga protocol para sa pamamahala ng mga abnormalidad sa imaging at mga reaksyon sa infusion.

Ang gamot ay hindi pinag-aaralan bilang isang pangkalahatang therapy para sa dementia. Ang disenyo ng pagsubok ng Clarity AD ay nakatuon sa mga taong nasa maagang yugto ng sakit na may kumpirmadong amyloid pathology, na sumasalamin sa biyolohikal na katwiran na ang pag-alis ng amyloid ay maaaring magkaroon ng mas malaking halaga bago pa man maipon ang malawakang neurodegeneration. Nililimitahan nito kung gaano kalawak ang maaaring ilapat ng mga natuklasan sa mga pasyenteng may huling yugto ng Alzheimer's disease.

Isinasagawa na ang pagsusuri sa regulasyon

Tinanggap ng Food and Drug Administration ang aplikasyon ng Eisai para sa lisensya sa biologics para sa lecanemab noong Hulyo at ipinagkaloob ang prayoridad na pagsusuri sa ilalim ng accelerated-approval pathway. Nagtakda ang ahensya ng petsa ng aksyon sa ilalim ng Prescription Drug User Fee Act na Enero 6, 2023. Ang aplikasyon na iyon ay batay sa epekto ng lecanemab sa amyloid, isang surrogate endpoint, habang ang Clarity AD ay nilayon upang magbigay ng kumpirmatibong ebidensya ng klinikal na benepisyo.

Nauna nang ipinagkaloob ng FDA ang lecanemab Breakthrough Therapy designation, isa pang indikasyon na tinitingnan ng ahensya ang programa bilang potensyal na tumutugon sa isang seryosong kondisyon na may hindi natutugunan na pangangailangan. Ang bagong datos ng Phase 3 ngayon ay nagbibigay sa mga regulator ng mas kumpletong rekord ng benepisyo-panganib kaysa sa makukuha mula sa pagbabago ng biomarker lamang.

Ang pagkakaiba sa pagitan ng istatistikal at praktikal na kahalagahan ay malamang na maging sentro. Ang 0.45-puntong pagkakaiba sa isang 18-puntong CDR-SB scale ay masusukat at pare-pareho sa isang malaking pagsubok, ngunit ang mga pasyente, pamilya at mga clinician ay kailangang magpasya kung magkano ang halaga ng mas mabagal na pagkasira na iyon kumpara sa intravenous infusions, pagsubaybay, panganib sa imaging at gastos. Ang pagsubok ay hindi nagpapakita ng paggaling ng nawalang memorya o kalayaan.

Isang kinahinatnang pagsubok ng amyloid hypothesis

Dumating ang resulta ng Lecanemab matapos ang mga taon ng kontrobersiya kung ang pag-alis ng mga amyloid plaque ay magdudulot ng makabuluhang klinikal na benepisyo. Tinatarget ng antibody ang mga protofibril at iba pang natutunaw na pinagsama-samang anyo ng amyloid beta, isang medyo kakaibang biyolohikal na diin mula sa ilang naunang ahente. Kinukumpirma ng mga natuklasan sa amyloid PET ng pagsubok ang isang malaking epekto sa target, habang ang mga klinikal na endpoint ay nagbibigay ng ebidensya na ang biyolohikal na pagbabago ay sinasamahan ng mas mabagal na pagbaba.

Hindi nito nareresolba ang lahat ng siyentipikong tanong tungkol sa sakit na Alzheimer. Ang patolohiya ng Tau, neuroinflammation, pinsala sa vascular at iba pang mga mekanismo ay nananatiling mahalaga, at ang sakit ay magkakaiba. Ni walang isang positibong pagsubok sa antibody ang nagpapatunay na lahat ng mga pamamaraan sa pag-target sa amyloid ay gagana. Ang ibinibigay ng Clarity AD ay isang malaking randomized dataset kung saan ang pag-alis ng amyloid at isang istatistikal na makabuluhang pagbagal ng pagkasira ng kognitibo at functional ay magkakasamang lumilitaw.

Para sa mga pasyenteng may maagang Alzheimer's disease, ang natuklasan ay kapwa nakapagpapatibay at may hangganan. Ang Lecanemab ay maaaring mag-alok ng karagdagang oras bago umunlad ang pagbaba sa parehong antas na nakikita sa placebo, ngunit hindi ito isang lunas at nagdudulot ito ng panganib sa medikal. Ang mga susunod na desisyon — mula sa FDA, mga manggagamot, mga sistema ng kalusugan at kalaunan ay mga nagbabayad — ang magtatakda kung ang tradeoff na iyon ay magiging bahagi ng regular na pangangalaga sa Alzheimer's.