Inaprubahan ng Food and Drug Administration noong Martes ang Casgevy, ang unang CRISPR/Cas9 gene-editing therapy na awtorisado ng US, para sa mga pasyenteng 12 taong gulang pataas na may transfusion-dependent beta thalassemia, na nagpapalawak sa teknolohiya sa pangalawang malalang minanang sakit sa dugo limang linggo lamang matapos ang mahalagang pag-apruba nito para sa sickle cell disease.

ng FDA noong Enero 16 ang Casgevy bilang isang cell-based gene therapy na gawa sa sariling blood-forming stem cells ng isang pasyente. Ang mga selulang iyon ay kinokolekta, ina-edit sa labas ng katawan gamit ang CRISPR/Cas9, ginagawa itong isang indibidwal na paggamot at pagkatapos ay inilalagay pabalik pagkatapos ng masinsinang conditioning therapy na naghahanda sa bone marrow.

Tinatantya ng Vertex Pharmaceuticals at CRISPR Therapeutics na humigit-kumulang 1,000 pasyenteng Amerikano na may edad 12 pataas ang karapat-dapat na ngayon para sa minsanang paggamot. Nakasaad sa anunsyo ng Vertex na siyam na awtorisadong sentro ng paggamot sa US na naitatag na para sa Casgevy ang maaaring gumamot sa mga karapat-dapat na pasyenteng may alinman sa transfusion-dependent beta thalassemia o sickle cell disease.

Tinatarget ng therapy ang biyolohiya sa likod ng panghabambuhay na pagsasalin ng dugo

Ang beta thalassemia ay sanhi ng mga pagbabagong henetiko na nakakasira sa produksyon ng beta-globin, isang bahagi ng hemoglobin ng nasa hustong gulang. Sa malalang sakit na umaasa sa pagsasalin ng dugo, ang mga pasyente ay nagkakaroon ng talamak na anemia at nangangailangan ng paulit-ulit na pagsasalin ng pulang selula ng dugo upang mapanatili ang sapat na antas ng hemoglobin. Sa paglipas ng panahon, ang mga pagsasalin ng dugo ay maaaring magdulot ng labis na iron na dapat pamahalaan gamit ang chelation therapy at maaaring mag-ambag sa mga komplikasyon na nakakaapekto sa puso, atay, at endocrine system.

Inilalarawan ng pangkalahatang-ideya ng thalassemia ng National Heart, Lung, and Blood Institute ang isang hanay ng mga minanang sakit kung saan ang katawan ay hindi makagawa ng sapat na normal na hemoglobin. Para sa mga pasyenteng may sakit na umaasa sa pagsasalin ng dugo, ang paggamot ay maaaring maging isang panghabambuhay na siklo ng pagsasalin ng dugo, pagsubaybay, at pamamahala ng akumulasyon ng iron.

Gumagamit si Casgevy ng ibang pamamaraan. Sa halip na ayusin ang mismong mutasyon ng beta-globin, inaayos nito ang erythroid-specific enhancer ng gene na BCL11A. Ang pagbabagong iyon ay nagpapataas ng produksyon ng fetal hemoglobin, ang anyong nagdadala ng oxygen na nangingibabaw bago ipanganak. Ang mas mataas na fetal hemoglobin ay maaaring makabawi sa depektibong adult hemoglobin at mabawasan o maalis ang pangangailangan para sa regular na pagsasalin ng dugo.

Ang pahina ng regulasyon ng FDA na Casgevy ay nagbibigay ng liham ng pag-apruba at buod ng batayan para sa aksyong pangregulasyon noong Enero 16, kasama ang impormasyon sa pagrereseta na naglalarawan sa indikasyon at proseso ng paggawa ng therapy.

Ang CRISPR ay lumilipat mula sa isang siyentipikong tagumpay patungo sa isang klinikal na plataporma

Ang pag-apruba ay ang pangalawang indikasyon sa US para sa parehong produktong edited-cell. Noong Disyembre 8, inaprubahan ng FDA ang Casgevy para sa sickle cell disease sa mga pasyenteng 12 taong gulang pataas na may paulit-ulit na vaso-occlusive crises. anunsyo ng ahensya noong Disyembre ang Casgevy bilang unang therapy na inaprubahan ng FDA na gumamit ng CRISPR/Cas9 genome editing.

Ang naunang desisyong iyon ang nagpabago sa CRISPR mula sa isang pamamaraan sa laboratoryo tungo sa isang aprubadong teknolohiyang medikal sa Estados Unidos. Ang pag-apruba sa beta-thalassemia ngayon ay nagpapakita na ang parehong biyolohikal na estratehiya—ang muling pag-activate ng fetal hemoglobin sa pamamagitan ng pag-edit ng BCL11A—ay maaaring tumugon sa dalawang magkaibang minanang sakit sa hemoglobin.

ng CRISPR Therapeutics, na siyang bumuo ng Casgevy kasama ang Vertex, na ang bagong pag-apruba ay nagpapakita ng kagalingan ng plataporma. Inilalarawan ng mga kumpanya ang paggamot bilang hindi viral at ex vivo: Ang pag-edit ng CRISPR ay nangyayari sa labas ng pasyente sa halip na direktang maghatid ng makinarya sa pag-edit ng gene sa katawan.

Ang isang beses na therapy ay nangangailangan pa rin ng masinsinang paggamot

Ang "isang beses" ay hindi nangangahulugang simple. Ang mga pasyente ay unang tumatanggap ng mga gamot na naglilipat ng mga blood stem cell mula sa bone marrow patungo sa sirkulasyon, na susundan ng apheresis upang kolektahin ang mga selulang iyon. Ang mga selula ay ipinapadala para sa pag-edit at paggawa, isang prosesong ayon sa Vertex ay maaaring tumagal ng ilang buwan. Pagkatapos, ang mga pasyente ay tumatanggap ng myeloablative conditioning chemotherapy upang magbakante ng espasyo sa bone marrow bago i-infuse ang mga na-edit na selula.

Ang pagkondisyong iyon ay lumilikha ng marami sa mga agarang panganib ng paggamot. Inililista ng FDA ang mga singaw sa bibig, febrile neutropenia at nabawasang gana sa pagkain sa mga karaniwang masamang epekto sa programang beta-thalassemia. Ang bilang ng dugo ay bumababa nang malaki pagkatapos ng pagkondisyon, na nag-iiwan sa mga pasyente na mahina sa impeksyon at pagdurugo hanggang sa ang mga na-edit na selula ay mag-engraft at ang function ng utak ay gumaling.

Binibigyang-diin din ng mga materyales sa pag-apruba ng sickle-cell ng Vertex noong Disyembre na ang pangangasiwa ay nangangailangan ng espesyal na karanasan sa stem-cell transplantation. Samakatuwid, ang kumpanya ay nagtatayo ng isang network ng mga sentro ng paggamot sa halip na ipamahagi ang Casgevy tulad ng isang kumbensyonal na gamot na may reseta.

Ang pertilidad ay isa pang pangunahing konsiderasyon dahil ang myeloablative conditioning ay maaaring magdulot ng pagkabaog. Dapat talakayin ng mga pasyente ang mga opsyon sa pagpapanatili ng pertilidad bago ang paggamot. Kinakailangan din ang pangmatagalang follow-up dahil ang mga gene-edited cell therapy ay bago at ang kanilang tibay at bihirang mga panganib ay dapat obserbahan sa paglipas ng panahon.

Ang ekonomiks ay magiging mahalaga halos gaya ng agham

Ang beta thalassemia na umaasa sa pagsasalin ng dugo ay lumilikha ng mataas na gastos sa pangangalagang pangkalusugan habang-buhay sa pamamagitan ng mga pagsasalin ng dugo, chelation, espesyal na pangangalaga, at pamamahala ng mga komplikasyon sa organ. Binabanggit ng Vertex ang mga pagtatantya ng paggamot sa buong buhay sa US na milyun-milyong dolyar bawat pasyente, ngunit ang Casgevy mismo ay isang mamahaling indibidwal na therapy at nangangailangan ng imprastraktura ng pagpapaospital, pagkolekta ng selula, paggawa, at transplantasyon.

Lumilikha ito ng mahirap na kalkulasyon ng nagbabayad. Ang isang matagumpay na paggamot ay maaaring pumalit sa mga taon ng paulit-ulit na paggastos sa medisina, ngunit ang gastos ay nakatuon sa isang yugto lamang ng paggamot. Ang mga tagaseguro, programa ng Medicaid, at mga sentro ng paggamot ay mangangailangan ng mga kaayusan sa pagbabayad na may kakayahang pangasiwaan ang hindi pagkakatugmang iyon.

Maaaring limitado ang pag-access dahil sa heograpiya at presyo. Tanging ang mga espesyalisadong sentro lamang ang maaaring mangolekta ng mga selula, magbigay ng conditioning, at pamahalaan ang mga komplikasyon sa antas ng transplantasyon. Maaaring kailanganin ng mga pasyente na maglakbay at manatili malapit sa isang sentro nang ilang linggo, na lumilikha ng mga pasanin na higit pa sa gastos ng gamot mismo.

Ang pangalawang indikasyon ay ginagawang mas malawak na klinikal na katotohanan ang pag-edit ng gene

Gayunpaman, mahalaga ang tagumpay na ito sa agham. Kinilala ang CRISPR/Cas9 ng 2020 Nobel Prize in Chemistry, at sa loob ng ilang taon, ang teknolohiya ay nakagawa ng isang paggamot na inaprubahan ng FDA para sa dalawang malubhang sakit sa dugo na may kaugnayan sa henetiko.

Ang desisyon sa beta-thalassemia ay hindi nangangahulugan na handa na ang CRISPR para sa regular na paggamit sa medisina. Ang ex vivo na pamamaraan ni Casgevy ay partikular na angkop sa mga blood stem cell na maaaring alisin, i-edit, subukan at ibalik. Ang pag-edit ng mga selula sa mga organo na hindi maaaring alisin ay nagpapakita ng iba't ibang problema sa paghahatid at kaligtasan.

Ngunit ang pag-apruba noong Enero 16 ay nagpapalawak sa nauna. Dalawang beses nang napagpasyahan ng mga regulator ng US na ang isang CRISPR-edited autologous cell therapy ay maaaring matugunan ang mga pamantayan para sa kaligtasan, bisa, at paggawa sa malalang minanang sakit. Para sa humigit-kumulang 1,000 mas matatandang bata at matatanda na may transfusion-dependent beta thalassemia, ang siyentipikong milestone na iyon ay isa na ngayong opsyon sa paggamot sa halip na isang posibilidad sa hinaharap.