Isang pagsubok na kinasasangkutan ng 8,323 pasyente ang natuklasan na ang pelacarsen ay nagpababa ng lipoprotein(a) ngunit hindi nito lubos na nababawasan ang cardiovascular death, atake sa puso, stroke o mga agarang coronary procedure, ayon sa ulat ng Novartis noong Biyernes. Ang resulta ng Phase III ang unang tiyak na balakid para sa isang gamot na partikular na ginawa upang i-neutralize ang karaniwang minanang risk factor na ito, at nag-iiwan ito ng isang larangan na puno ng mga promising laboratory number na naghihintay ng patunay na ang mga pasyente ay talagang bumuti ang kalagayan.
Ang anunsyo ay nagbibigay lamang ng konklusyon sa itaas. Hindi isiniwalat ng Novartis ang epekto ng paggamot, confidence interval, bilang ng mga kaganapan o mga resulta sa grupo na may pinakamataas na panimulang antas. Mahalaga ang mga detalyeng iyon dahil ang isang napalampas na statistical endpoint ay maaaring sumaklaw sa iba't ibang mga kinalabasan, mula sa walang nakikitang benepisyo hanggang sa isang mas maliit na benepisyo kaysa sa idinisenyo upang patunayan ng pagsubok. Ang buong natuklasan ay dapat ilabas sa isang medikal na pagpupulong, sinabi ng kumpanya sa kanilang pahayag.
Gayunpaman, ang resulta ay may kahihinatnan. Ang mataas na Lp(a), na binibigkas na "LP-little-a," ay malawakang itinuturing na isang sanhi ng atherosclerotic cardiovascular disease. Ito ay nakakaapekto sa halos isang tao sa lima, kadalasang namamana at halos walang nababago sa diyeta o ehersisyo. Ang pagkabigo ni Pelacarsen ay hindi nagbubura sa ebidensyang iyon, ngunit ipinapakita nito na ang pagpapababa ng isang posibleng biomarker gamit ang isang gamot, sa isang dosis at yugto ng sakit, ay hindi katulad ng pagpigil sa mga klinikal na kaganapan.
Bakit Mukhang Nakakaakit ang Biomarker
Ang Lp(a) ay kahawig ng isang particle ng LDL na may karagdagang protina na nakakabit. Ang istrukturang iyon ay maaaring magdala ng kolesterol sa mga dingding ng arterya at maaari ring magdulot ng pamamaga at pamumuo ng dugo. Paulit-ulit na pinag-ugnay ng malalaking pag-aaral sa henetiko at epidemiolohiya ang mas mataas na habambuhay na pagkakalantad sa atake sa puso, ischemic stroke, peripheral artery disease at calcific aortic-valve disease. Tinatantya ng isang pahayag ng AHA na ang henetika ay bumubuo ng humigit-kumulang 70% hanggang mahigit 90% ng pagkakaiba-iba sa pagitan ng mga tao.
Ang panganib ay tuluy-tuloy sa halip na hatiin nang maayos sa ligtas at mapanganib na mga kategorya. Sinasabi ng American Heart Association na ang mga antas na nasa o higit sa 125 nanomole bawat litro, humigit-kumulang 50 milligrams bawat deciliter, ay maaaring magpataas ng panganib sa cardiovascular, habang ang mga antas na humigit-kumulang 250 nanomole bawat litro ay maaaring doblehin ito. Binibigyang-diin din ng kasalukuyang patnubay na ang ganap na panganib ng isang tao ay nakasalalay sa edad, presyon ng dugo, paninigarilyo, diabetes at iba pang mga salik, hindi lamang sa Lp(a).
Dinisenyo ang Pelacarsen upang mamagitan malapit sa pinagmulan. Ito ay isang antisense oligonucleotide na nagbibigkis sa genetic message na ginagamit ng mga selula ng atay upang gumawa ng apolipoprotein(a), na nagbabawas sa produksyon ng particle. Sa isang mas maliit na randomized Phase II na pag-aaral, ang iba't ibang dosing regimen ay nagdulot ng dose-dependent na pagbawas na humigit-kumulang 35% hanggang 80% sa loob ng anim na buwan. Ang mga kapansin-pansing resulta ng biomarker na iyon ay nagtatag ng biological activity, ngunit ang pag-aaral na iyon ay hindi kailanman naging sapat ang laki o haba upang matukoy kung mas kaunting mga pasyente ang magkakaroon ng atake sa puso o stroke.
Ano Talaga ang Sinubukan ng Lp(a)HORIZON
Ang Lp(a)HORIZON ay nag-enroll ng mga taong mayroon nang sakit sa puso at may antas ng Lp(a) na hindi bababa sa 70 milligrams kada deciliter. Ang mga kalahok ay dati nang atake sa puso, ischemic stroke o symptomatic peripheral artery disease. Sila ay random na itinalaga upang makatanggap ng 80-milligram na iniksyon ng pelacarsen o placebo bawat buwan, bukod pa sa karaniwang pangangalagang pang-iwas. Ang nailathalang disenyo ay humihiling ng follow-up hanggang sa 993 na independiyenteng hinusgahang pangunahing mga kaganapan ang naipon.
Pinagsama ng pangunahing panukat ang apat na resulta: cardiovascular death, nonfatal heart attack, nonfatal stroke at isang agarang coronary revascularization na nangangailangan ng pagpapaospital. Nagplano ang mga imbestigador ng mga kontroladong istatistikal na pagsusuri sa lahat ng kalahok at sa isang paunang natukoy na grupo na ang Lp(a) ay hindi bababa sa 90 milligrams kada deciliter. Ayon sa kumpanya, pinababa ng pelacarsen ang Lp(a) gaya ng nilalayon, ngunit ang pagsubok ay hindi nagpakita ng isang makabuluhang pagbawas sa composite na iyon kumpara sa placebo.
Ito ay isang mas matibay na pagsubok kaysa sa pag-obserba kung ang isang halaga ng dugo ay gumagalaw. Binabalanse ng randomization ang nasukat at hindi nasukat na mga pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo, nililimitahan ng placebo control ang mga epekto ng inaasahan, at inilalapat ng paghatol ang mga karaniwang kahulugan sa mga pinaghihinalaang kaganapan. Inililista ng pampublikong rehistro ang isang pag-aaral na nagsimula noong 2019 at sumaklaw sa daan-daang mga site. Ang mahabang tagal at disenyo nito na hinimok ng kaganapan ay nilayon upang sagutin ang tanong na dati nang iniwan ng mga developer ng gamot na bukas.
Bakit Maaaring Walang Mas Mababang Kaganapan ang mga Mas Mababang Antas
May ilang posibleng paliwanag pa rin, at ang pagsisiwalat sa itaas ay hindi matukoy ang pagkakaiba sa mga ito. Maaaring hindi ibinaba ni Pelacarsen ang Lp(a) nang sapat na layo, nang maaga, o nang sapat na katagalan upang baligtarin ang panganib na nabuo sa loob ng mga dekada. Maaaring makaapekto ang molekula sa nasukat na konsentrasyon nang hindi binabago ang bawat mapaminsalang katangian ng particle. Bilang kahalili, ang anumang karagdagang benepisyo ay maaaring napakaliit upang maihiwalay sa pagkakataon sa mga pasyenteng tumatanggap na ng masinsinang kolesterol, presyon ng dugo, at antithrombotic na paggamot.
Ang mga cardiovascular trial ay nahaharap din sa mas mababang mga rate ng kaganapan habang bumubuti ang karaniwang pangangalaga. Mabuti ito para sa mga kalahok ngunit ginagawang mas mahirap patunayan ang karagdagang benepisyo. Ang Lp(a)HORIZON ay nakatuon sa pangalawang pag-iwas, kapag ang sakit sa arterya ay naitatag na; ang isang therapy ay maaaring kumilos nang iba bago pa man maipon ang pinsala sa plaka at balbula. Ito ay mga hypotheses, hindi mga paliwanag na itinatag ng resulta. Ang mga kurba ng kaganapan, pagsunod, mga nakamit na antas, background treatment at mga component endpoint ay kinakailangan upang husgahan ang mga ito.
Pinatatalas din ng resulta ang isang pamilyar na aral sa medisina: ang causal biology ay hindi ginagarantiyahan na ang bawat interbensyon sa pathway ay gagana. Ang LDL cholesterol ay sinusuportahan ng maraming matagumpay na klase ng gamot at mga pagsubok sa kinalabasan, ngunit ang iba pang tila nakakakumbinsing mga cardiovascular target ay nabigo nang masubukan nang prospektibo. Gaya ng ng Reuters , kailangan na ngayong malaman ng mga espesyalista kung ang negatibong natuklasan ay sumasalamin sa pelacarsen, sa lalim ng pagbawas, disenyo ng pagsubok o sa mas malawak na therapeutic hypothesis.
Ang mga Pagsubok sa Kinalabasan ng Karibal ay Nagdadala Ngayon ng Mas Malaking Timbang
Hindi nagtatapos sa pelacarsen ang larangan. Ang olpasiran ni Amgen at lepodisiran ni Eli Lilly ay gumagamit ng maliliit na interfering RNA, isang kaugnay ngunit natatanging paraan ng pagpapatahimik sa produksyon ng apolipoprotein(a) sa atay. Ang mga naunang pag-aaral ay nag-ulat ng mas malalim at mas matibay na pagbawas ng Lp(a) kaysa sa mga nakita sa pelacarsen, ngunit pangunahin din nilang sinukat ang biomarker. Ang mga paghahambing sa cross-trial ay hindi maaasahan dahil magkakaiba ang mga dosis, populasyon, assay at follow-up.
Ang Phase III OCEAN(a)-Outcomes trial ng Amgen ay nakapag-enroll ng humigit-kumulang 7,300 katao na may napatunayang atherosclerotic disease at Lp(a) na hindi bababa sa 200 nanomole kada litro. Ang pangunahing layunin ay upang matukoy kung ang olpasiran ay nakakabawas ng coronary death, atake sa puso o agarang coronary revascularization. Ang mas makitid na entry threshold at iba't ibang composite nito ay maaaring magbunyag kung ang pagpili ng mga taong may napakataas na konsentrasyon, o pagkamit ng mas malaking suppression, ay makakapagpabago sa klinikal na resulta.
Mas malaki pa ang pag-aaral ni Lilly sa ACCLAIM-Lp(a), na may planong pagpapatala ng humigit-kumulang 17,300 nasa hustong gulang na may sakit sa puso o may mataas na panganib para sa unang pangyayari. Sinusubukan ng pagsubok ang lepodisiran laban sa placebo at inaasahang magpapatuloy sa loob ng maraming taon. Hanggang sa dumating ang mga datos ng kinalabasan, ang mga dramatikong pagbawas ng porsyento ay dapat ituring bilang ebidensya na ang mga gamot ay nakakaapekto sa kanilang target—hindi ebidensya na pinipigilan nila ang kapansanan o kamatayan.
Ang Maaaring Maging Konklusyon ng mga Pasyente at mga Kliniko
Ang resulta noong Biyernes ay hindi nangangahulugang walang kabuluhan ang pagsukat ng Lp(a). Matutukoy nito ang minanang panganib na hindi nakikita sa isang karaniwang lipid panel, maipabatid ang tindi ng kumbensyonal na pag-iwas, at mapapabilis ang mga talakayan sa pagsusuri sa loob ng mga pamilya. Inirerekomenda ng 2026 US dyslipidemia guideline na ang mga nasa hustong gulang ay magpasukat ng Lp(a) nang kahit isang beses, ayon sa proyekto. Ang pagsusuri ay isang kasangkapan sa pagtatasa ng panganib; hindi ito isang pangako na mayroong isang naka-target na gamot.
Sa kasalukuyan, walang aprubadong gamot na ang indikasyon ay partikular na para sa pagpapababa ng Lp(a) at sa gayon ay maiwasan ang mga cardiovascular event. Samakatuwid, ang mga taong may mataas na antas ay umaasa pa rin sa mga napatunayang hakbang na nagbabawas sa pangkalahatang panganib: pagkontrol sa LDL cholesterol at presyon ng dugo, paggamot sa diabetes, pag-iwas sa tabako, pag-eehersisyo kung naaangkop sa medikal at palagiang pag-inom ng mga iniresetang gamot na pang-iwas. Ang balita tungkol sa pelacarsen ay hindi dahilan para ihinto ang therapy o baguhin ang pangangalaga nang walang clinician.
Ang susunod na mapagpasyang ebidensya ay darating sa dalawang yugto. Una, dapat ipakita ng kumpletong datos ng Lp(a)HORIZON kung gaano kalapit ang pagsubok, kung ang mga indibidwal na resulta ay gumalaw sa parehong direksyon, kung paano naging matagumpay ang subgroup na may pinakamataas na panganib, at kung ang kaligtasan ay nanatiling katanggap-tanggap. Pagkatapos, dapat itatag ng mga karibal na pagsubok kung ang ibang molekula o mas malalim na pagsugpo ay nagbabago ng mga pangyayari. Hanggang noon, ang pinakatumpak na konklusyon ay makitid ngunit mahalaga: pinababa ng pelacarsen ang minanang marker, at ang malaking pagsubok na ito ay hindi nagpapatunay na ang paggawa nito ay nagpabuti sa mga resulta ng cardiovascular system.
