Sa 13,294 na nasa hustong gulang na ginamot na may type 2 diabetes at may sakit na cardiovascular, 12.1% ng mga binigyan ng Mounjaro ng gamot ay nakaranas ng cardiovascular death, nonfatal heart attack o nonfatal stroke, kumpara sa 13.0% na binigyan ng mas lumang cardioprotective diabetes drug. Noong Biyernes, Agosto 28, ginamit ng Food and Drug Administration ang mga resultang iyon upang palawakin ang pag-apruba ng Mounjaro upang maisama ang pagbabawas ng mga pangunahing cardiovascular event sa mga nasa hustong gulang na may type 2 diabetes na nasa mataas na panganib.

ng binagong etiketa ng FDA ang tirzepatide, ang aktibong sangkap ng Mounjaro, lampas sa orihinal nitong papel bilang isang paggamot na nagpapababa ng glucose. Mayroon na itong tahasang indikasyon para sa pagbabawas ng panganib sa cardiovascular kasama ng mga gamot mula sa parehong mas malawak na pamilya ng incretin na nakapagpakita na ng mga benepisyo sa puso. Mahalaga ang pagbabago dahil lalong tinatrato ng pangangalaga sa diabetes ang asukal sa dugo, timbang, paggana ng bato, at panganib sa cardiovascular bilang magkakaugnay sa halip na magkakahiwalay na mga problema.

Ngunit ang resulta ay nangangailangan ng maingat na interpretasyon. Ang Mounjaro ay nakagawa ng tinatayang 8% na mas mababang relatibong rate ng three-part cardiovascular endpoint kaysa sa Trulicity, o dulaglutide, ngunit ang confidence interval ay walang nakitang pagkakaiba at ang pagsubok ay hindi nakapagtatag ng statistical superiority. Samakatuwid, ang pinakamatibay na konklusyon ay napanatili ng tirzepatide ang proteksyon laban sa cardiovascular habang nagdudulot ng mas malaking metabolic effect, hindi sa tiyak nitong pinipigilan ang mas maraming atake sa puso o stroke kaysa sa bawat alternatibo.

Ano ang binago ng FDA

Ang Mounjaro ay unang inaprubahan noong 2022 upang mapabuti ang kontrol ng asukal sa dugo sa mga nasa hustong gulang na may type 2 diabetes at kalaunan ay pinalawak sa mga pasyenteng 10 taong gulang pataas. Ang bagong indikasyon ay naaangkop sa mga nasa hustong gulang na may type 2 diabetes na may mataas na cardiovascular risk at sumasaklaw sa cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction at nonfatal stroke. Ibinebenta ni Lilly ang parehong molekula sa ilalim ng pangalang Zepbound para sa labis na katabaan, ngunit ang aksyon noong Biyernes ay partikular na naaangkop sa Mounjaro at sa label nito para sa diabetes.

Pinapagana ng Tirzepatide ang mga receptor para sa dalawang hormone na nagmula sa bituka: ang glucose-dependent insulinotropic polypeptide, o GIP, at glucagon-like peptide-1, o GLP-1. Nakasaad sa etiketa na ang dalawahang aksyon na ito ay nagpapahusay sa glucose-dependent insulin secretion, binabawasan ang glucagon, nagpapababa ng kinakain at timbang ng katawan, at nagpapabagal sa pag-alis ng laman ng tiyan. Ang mga epektong iyon ay maaaring mapabuti ang ilang mga cardiovascular risk factor, ngunit ang biological plausibility lamang ay hindi patunay na pinipigilan ng isang gamot ang mga klinikal na kaganapan; na ang ebidensya ay kailangang magmula sa isang mahabang pagsubok sa mga resulta.

Ang pag-apruba ay naglalagay kay Mounjaro nang mas direkta sa isang balangkas ng paggamot na pinapaboran na ang mga gamot na may napatunayang benepisyo sa cardiovascular para sa maraming pasyente na may diabetes at atherosclerotic disease. Inirerekomenda ng kasalukuyang mga pamantayan sa pangangalaga ang isang GLP-1 receptor agonist na may napatunayang benepisyo, isang SGLT2 inhibitor, o pareho kapag kitang-kita ang panganib sa cardiovascular o bato. Ang isang may label na indikasyon ay maaaring gawing mas madali ang ebidensyang iyon para sa mga clinician, insurer at mga sistema ng kalusugan na isama sa mga panuntunan sa pagrereseta, bagaman hindi nito ginagarantiyahan ang pag-access.

Isang mahirap na pagsubok sa aktibong paghahambing

Ang mahalagang pag-aaral na SURPASS-CVOT ay dinisenyo bilang isang double-blind, event-driven na paghahambing sa halip na isang placebo-controlled trial. Pinag-randomize ng mga imbestigador ang 13,299 na nasa hustong gulang sa 30 bansa para sa lingguhang tirzepatide, na may titrated na hanggang 15 milligrams, o lingguhang dulaglutide sa 1.5 milligrams. Ang mga kalahok ay namuhay nang may diabetes sa loob ng average na humigit-kumulang 15 taon, at lahat ay may atherosclerotic cardiovascular disease; halos kalahati ay nakaranas ng dating atake sa puso at 19% ay dating stroke.

Itinaas ng paghahambing na iyon ang pamantayan ng ebidensya. Ang Dulaglutide ay hindi isang inert control kundi isang gamot na GLP-1 na naaprubahan na upang mabawasan ang mga pangunahing cardiovascular event. Sa loob ng median na 210 linggo, ang pangunahing endpoint ay naganap sa 803 na tatanggap ng Mounjaro at 863 na tatanggap ng dulaglutide sa ginamot na populasyon ng label. Ang hazard ratio ay 0.92, na may 95.3% confidence interval mula 0.83 hanggang 1.01, na nakamit ang paunang tinukoy na pagsubok para sa noninferiority habang lumalampas sa threshold para sa superiority.

Ang peer-reviewed trial report ay gumamit ng bahagyang mas maliit na modified intention-to-treat population matapos ibukod ang 134 randomized participants na hindi nakamit ang eligibility criteria. Katulad nito, naitala rin nito ang mga pangyayari sa 12.2% ng mga pasyenteng may tirzepatide at 13.1% ng mga pasyenteng may dulaglutide, na may P=0.003 para sa noninferiority at P=0.09 para sa superiority. Isang independiyenteng pagsusuri ng ACC ang nagbigay-diin sa limitadong population diversity, ang kawalan ng placebo arm, at ang mga kawalan ng balanse sa pagitan ng mga grupo bilang mga limitasyon sa interpretasyon.

Ang pinatutunayan ng mga resulta

Ang noninferiority ay nangangahulugan na ang pag-aaral ay nag-alis ng isang paunang natukoy na antas ng hindi katanggap-tanggap na pagkawala kumpara sa dulaglutide; hindi ito nangangahulugan na ang dalawang gamot ay magkapareho. Ang upper confidence limit ng pagsubok na 1.01 ay bumaba sa ibaba ng 1.05 noninferiority margin, na sumusuporta sa konklusyon na ang tirzepatide ay nagpapanatili ng cardiovascular benefit. Gayunpaman, dahil ang interval na iyon ay lumampas din sa 1.00, ang naobserbahang 8% relatibong kalamangan ay maaaring magpakita ng pagkakataon sa halip na isang tunay na pagkakaiba sa pagitan ng mga paggamot.

Ang ganap na pagkakaiba sa pangunahing endpoint ay humigit-kumulang 0.9 na porsyento sa loob ng humigit-kumulang apat na taon. Ito ay may kaugnayan sa klinika sa saklaw ng populasyon, ngunit ito ay mas maliit at mas hindi tiyak kaysa sa maaaring tunog ng isang "8% na pagbawas" kapag iniulat nang walang paghahambing at confidence interval nito. Ang mga pagtatantya ng bahagi ay nanatiling hindi tumpak: ang pagkamatay dahil sa sakit sa puso ay 5.5% sa Mounjaro at 6.2% sa dulaglutide, habang ang mga hindi nakamamatay na rate ng atake sa puso at stroke ay mas malapit.

Ang mortalidad sa lahat ng sanhi ay 8.5% sa Mounjaro at 10.1% sa dulaglutide, isang hazard ratio na 0.84, ngunit nakasaad sa etiketa na ang pagsusuring ito ay hindi kinokontrol para sa statistical error rate ng pag-aaral batay sa pamilya. Samakatuwid, ito ay sumusuporta sa halip na tiyak na ebidensya. Ang pagsubok ay pinondohan ng Lilly, na gumagawa rin ng parehong gamot; ang malaking randomized design at independiyenteng publikasyon ay nagpapalakas sa ebidensya, habang ang komersyal na interes ng sponsor ay nananatiling materyal na konteksto.

Paano maaaring baguhin ng indikasyon ang pangangalaga

Ang praktikal na atraksyon ay ang pagsasama-sama. Ang isang clinician na gumagamot sa isang pasyente na may matagal nang type 2 diabetes, labis na katabaan, at sakit sa puso ay maaari na ngayong pumili ng isang lingguhang gamot na may naka-label na ebidensya sa pagkontrol ng glucose, pagbawas ng timbang, at pangunahing panganib sa puso. Ang Tirzepatide ay hindi kapalit ng mga statin, therapy sa presyon ng dugo, paggamot sa antiplatelet kapag ipinahiwatig, paghinto sa paninigarilyo, o iba pang karaniwang hakbang; sa pagsubok, 86% ng mga kalahok ay gumamit na ng mga statin at 83% ay gumamit ng therapy sa antiplatelet.

Ang patong-patong na pamamaraang iyon ay tumutugon sa isang malaking pasanin ng sakit. Iniulat ng CDC na ang sakit sa puso at ugat ay nagdulot ng 919,032 na pagkamatay sa US noong 2023, humigit-kumulang isa sa bawat tatlong pagkamatay. Pinapataas ng diabetes ang panganib sa puso at ugat sa pamamagitan ng magkakapatong na mga pathway na kinabibilangan ng pamamaga ng vascular, abnormal na lipid, mataas na presyon ng dugo at sakit sa bato. Ang bagong label ay nagbibigay sa mga nagrereseta ng isa pang opsyon na sinusuportahan ng ebidensya, ngunit ang laki ng benepisyo ng isang indibidwal na pasyente ay depende sa baseline risk, tolerability at pagsunod.

Mahalaga rin ang kompetisyon. Ang Wegovy ng Novo Nordisk ay nakakuha ng indikasyon ng cardiovascular noong 2024 para sa mga nasa hustong gulang na may sakit sa cardiovascular at sobra sa timbang o labis na katabaan, kabilang ang mga taong walang diabetes, pagkatapos ng isang placebo-controlled trial; ang desisyon ng FDA ay sumasaklaw sa ibang populasyon. Kalaunan ay nakatanggap ang oral semaglutide ng indikasyon ng panganib sa cardiovascular para sa diabetes. Sumali na ngayon si Mounjaro sa lumalawak na larangan na iyon na may resulta ng head-to-head na active-comparator sa halip na isang paghahambing ng placebo.

Gastos, kaligtasan at mga tanong na hindi nasagot

Maaaring matukoy ng saklaw kung gaano kalawak na binabago ng bagong indikasyon ang kasanayan. Itinala ni Lilly ang Mounjaro sa $1,112.16 kada pagpuno bago ang insurance, bagama't malaki ang pagkakaiba-iba ng netong presyo at gastos ng pasyente. Umabot sa $9.94 bilyon ang benta ng Mounjaro sa ikalawang quarter ng Lilly, tumaas ng 91% mula noong nakaraang taon, ayon sa Reuters. Maaaring palakasin ng isang cardiovascular indication ang mga argumento sa saklaw, ngunit maaaring mangailangan pa rin ng paunang awtorisasyon o pabor sa mga mas murang gamot.

Ang kaligtasan ay nananatiling bahagi ng pagpiling iyan. Ang na-update na etiketa ay may naka-kahong babala tungkol sa mga tumor ng thyroid C-cell na nakikita sa mga daga at kontraindikado sa paggamit sa mga taong may personal o pamilyang kasaysayan ng medullary thyroid carcinoma o multiple endocrine neoplasia syndrome type 2. Kasama sa mga karaniwang problema sa pagsubok ang pagbaba ng gana sa pagkain, paninigas ng dumi, pagsusuka at pananakit ng tiyan; nagbabala rin ang etiketa tungkol sa pancreatitis, matinding reaksiyon sa gastrointestinal, pinsala sa bato na may kaugnayan sa dehydration, sakit sa gallbladder at paglala ng retinopathy habang mabilis na gumaganda ang glucose.

Ang pag-apruba noong Biyernes ay nagtatatag na ang tirzepatide ay maaaring makabawas sa panganib sa cardiovascular kumpara sa isang wastong pamantayan sa pagprotekta sa puso nang hindi isinasakripisyo ang mga bentahe sa metabolismo na naging dahilan upang malawakan itong gamitin. Hindi nito itinatag ang higit na kahusayan sa dulaglutide, inihahayag kung gaano kahusay ang magiging resulta sa mga pasyenteng may mas mababang panganib o mas magkakaibang antas, o niresolba ang abot-kayang presyo. Ang susunod na makabuluhang ebidensya ay magmumula sa pagtitiyaga sa totoong mundo, paghahambing na pag-access, at mga pagsubok na sumusubok kung ang mga mas bagong therapy ng incretin ay maaaring magdulot ng mas malinaw na mga bentahe sa mga resulta ng puso at bato.