Noong Biyernes, ipinagkaloob ng Food and Drug Administration ang pinabilis na pag-apruba sa Amtagvi, isang indibidwal na tumor-infiltrating lymphocyte therapy para sa mga nasa hustong gulang na may hindi maaalis na operasyon o metastatic melanoma na ang kanser ay lumala pagkatapos ng PD-1 blocking drug at, kung naaangkop, BRAF-targeted therapy. Dahil sa abiso ng pag-apruba ng FDA , ang lifileucel, ang generic na pangalan ng Amtagvi, ang unang tumor-derived T-cell therapy na inaprubahan ng ahensya at nagbubukas ng bagong landas sa paggamot para sa mga pasyenteng ang melanoma ay patuloy na umuunlad pagkatapos ng modernong immunotherapy.

Ang pag-apruba ay nakasalalay sa isang programang klinikal na may iisang braso sa halip na isang randomized na paghahambing. Sa 73 pasyente na nakatanggap ng inirerekomendang dosis sa populasyon ng pangunahing efficacy, 31.5% ang nakamit ang isang obhetibong tugon, kabilang ang tatlong kumpletong tugon at 20 bahagyang tugon. Ang median na tagal ng tugon ay hindi naabot sa 18.6 na buwan ng follow-up, at 43.5% ng mga tugon ay tumagal nang hindi bababa sa 12 buwan, ayon sa anunsyo ng kumpanya noong Pebrero 16.Dahil ang indikasyon ay ipinagkaloob sa ilalim ng pinabilis na pag-apruba, ang patuloy na pag-apruba ay maaaring depende sa pag-verify ng klinikal na benepisyo sa isang confirmatory trial.

Isang therapy na binuo mula sa sariling tumor ng pasyente

Ang Amtagvi ay may malaking pagkakaiba sa mga kumbensyonal na gamot at sa mga produktong CAR-T na ininhinyero na ginagamit na sa ilang kanser sa dugo. Ang paggamot ay nagsisimula sa pag-alis ng isang piraso ng melanoma ng isang pasyente sa pamamagitan ng operasyon. Ang mga tumor-infiltrating lymphocytes, o TIL, ay inihihiwalay mula sa tisyung iyon at lumalawak sa labas ng katawan patungo sa bilyun-bilyong selula. Ang nagresultang indibidwal na produkto ay ibinabalik sa parehong pasyente sa pamamagitan ng intravenous infusion.

Tinutukoy ng impormasyon sa pagrereseta ng FDA ang isang dosis na naglalaman ng 7.5 bilyon hanggang 72 bilyong mabubuhay na selula. Bago ang pagbubuhos, ang mga pasyente ay tumatanggap ng lymphodepleting chemotherapy na may cyclophosphamide at fludarabine. Simula tatlo hanggang 24 na oras pagkatapos ng Amtagvi, ang mga pasyente ay tumatanggap ng high-dose interleukin-2, o aldesleukin, upang suportahan ang paglawak ng mga na-infuse na T cell sa loob ng katawan. Ang paggamot ay dapat maganap sa isang inpatient hospital setting na may magagamit na intensive-care capability dahil ang regimen ay maaaring magdulot ng malubhang komplikasyon.

Ang ideya ng therapeutic ay ilang dekada na ang tanda: ang mga immune cell na lumipat na sa isang tumor ay maaaring makakilala ng mga target na partikular sa kanser, ngunit maaaring napakakaunti sa mga ito o maaaring mapigilan sila ng kapaligiran ng tumor. Ang pag-aalis ng mga cell na iyon, pagpapalawak ng mga ito sa napakalaking bilang at muling pagsasama sa mga ito pagkatapos ng lymphodepletion ay nilayon upang maibalik ang isang purong tugon ng immune system laban sa tumor. Isang pag-aaral sa Journal of Clinical Oncology ng isang naunang cohort na C-144-01 ang naglalarawan ng isang sentralisadong 22-araw na proseso ng pagmamanupaktura at nag-ulat ng 36% na rate ng tugon na tinasa ng imbestigador sa 66 na pasyenteng labis na ginagamot bago ito gamutin, na tumutulong sa pagtatatag ng klinikal na pundasyon para sa susunod na programa ng regulasyon.

Ang mahalagang programa ay nagpapakita ng mga tugon pagkatapos ng pagkabigo ng checkpoint

Tinutugunan ng pag-apruba ang isang partikular na mahirap na punto sa paggamot ng melanoma. Binago ng mga PD-1 checkpoint inhibitor ang pangangalaga para sa malalang sakit, at ang mga pasyenteng may mga mutasyon ng BRAF V600 ay maaari ring makatanggap ng mga BRAF at MEK inhibitor. Ngunit kapag lumala ang melanoma pagkatapos ng mga therapy na iyon, ang mga epektibong opsyon ay nagiging mas limitado. Ang Amtagvi ay partikular na inaprubahan para sa mga nasa hustong gulang na nakatanggap na ng PD-1 blocker at, kung ang kanilang tumor ay may mutasyon ng BRAF V600, isang BRAF inhibitor na mayroon o walang MEK inhibitor.

Ang mas malaking dataset ng C-144-01 na inilathala noong 2022 ay kinabibilangan ng 153 pasyente mula sa magkakasunod na cohort na nakatanggap ng median na tatlong naunang linya ng therapy. Sa pinagsamang pagsusuri ng Phase 2, ang independiyenteng sinuri na objective response rate ay 31.4%, na may walong kumpletong tugon at 40 bahagyang tugon. Sa median follow-up na 27.6 na buwan, ang median duration ng tugon ay hindi naabot, at 41.7% ng mga tugon ay nagpatuloy nang hindi bababa sa 18 buwan. Idinokumento rin ng pag-aaral ang malaking baseline disease burden: mahigit sa kalahati ng mga pasyente ay may mataas na lactate dehydrogenase, at marami na ang nakatanggap ng parehong PD-1 at CTLA-4 checkpoint therapy.

Para sa saklaw ng dosis na inaprubahan ng FDA, ang ahensya ay nakatuon sa isang tinukoy na cohort ng efficacy na binubuo ng 73 pasyente. Ibinuod ng American Association for Cancer Research ang pag-apruba sa isang ulat noong Pebrero 16, na binanggit ang 31.5% na rate ng tugon at ang signal ng tibay sa 18.6 na buwan. Ang mga resultang iyon ay hindi nagpapatunay na pinapabuti ng Amtagvi ang kaligtasan kumpara sa ibang paggamot, kaya naman ang accelerated-approval pathway ay nangangailangan ng karagdagang ebidensya. Ipinapakita nito na ang isang makabuluhang minorya ng mga pasyente na may melanoma na hindi tinatablan ng paggamot ay maaaring makaranas ng masusukat na pagliit ng tumor, minsan ay tumatagal ng isang taon o mas matagal pa.

Malaki ang mga panganib at hindi mapaghihiwalay sa regimen

Ang pagiging bago ng Amtagvi ay hindi nangangahulugang ito ay isang low-intensity na paggamot. Ang etiketa ng FDA ay may naka-box na babala para sa mortalidad na may kaugnayan sa paggamot, matagal na matinding cytopenia, matinding impeksyon, at cardiopulmonary at renal impairment. Sa populasyon ng kaligtasan sa klinikal na pagsubok, ang etiketa ay nag-uulat ng 7.5% na mortalidad na may kaugnayan sa paggamot, kabilang ang mga pagkamatay sa panahon ng lymphodepletion, sa loob ng 30 araw ng paggamot at kalaunan sa follow-up. Ang mga matinding impeksyon, pagdurugo, pagpalya ng bato, pagpalya ng paghinga, mga kaganapan sa puso at pagpalya ng buto-utak ay kabilang sa mga nakamamatay na komplikasyon na inilarawan.

Karaniwan din ang pagsugpo sa bilang ng dugo dahil ang mga pasyente ay tumatanggap ng masinsinang lymphodepleting chemotherapy bago ang TIL infusion. Ang impormasyon sa pagrereseta ay nag-uulat ng matagal na grade 3 o mas mataas na cytopenia o pancytopenia sa 45.5% ng mga pasyenteng may melanoma, habang ang febrile neutropenia ay nangyari sa 46.8%. Samakatuwid, ang regimen ay nangangailangan ng malapit na pagsubaybay, suporta sa antimicrobial at pag-access sa mga clinician na may karanasan sa complex oncology at critical care.

Ang mga panganib na iyon ay dapat timbangin laban sa prognosis ng populasyon kung saan inaprubahan ang Amtagvi. Ito ang mga pasyente na ang mga kanser ay lumala na sa kabila ng mga therapy na kumakatawan sa gulugod ng kasalukuyang paggamot sa melanoma. Inilalagay ng pormal na liham ng pag-apruba ang indikasyon sa loob ng balangkas ng pinabilis na pag-apruba at nangangailangan ng trabaho pagkatapos ng marketing upang kumpirmahin ang benepisyo, na sumasalamin sa paghatol ng ahensya na ang datos ng tugon ay nagbibigay-katwiran sa pag-access habang binubuo ang karagdagang ebidensya.

Kasama ng agham ang hamon sa pagmamanupaktura at paghahatid

Hindi tulad ng isang vial na maaaring iimbak sa istante ng parmasya, ang bawat dosis ng Amtagvi ay natatangi sa isang pasyente. Ang isang specimen ng tumor ay dapat na kunin sa pamamagitan ng operasyon, ipadala sa isang pasilidad ng pagmamanupaktura, iproseso at palawakin, i-cryopreserve, ibalik sa isang awtorisadong sentro ng paggamot at itugma pabalik sa tamang pasyente. Sinasabi ng Iovance na ang komersyal na produkto ay gagawin sa pasilidad ng cell-therapy nito sa Philadelphia at isang kontratadong tagagawa, na may mahigit 30 awtorisadong sentro ng paggamot na inihanda sa paglulunsad upang mangolekta ng tisyu ng tumor at magbigay ng therapy.

Ang prosesong isinapersonal ay lumilikha ng mga praktikal na katanungan tungkol sa tiyempo, mga pattern ng referral, at pag-access. Ang mga pasyente ay dapat manatiling sapat na medikal na matatag upang sumailalim sa tumor resection, maghintay para sa paggawa, tiisin ang lymphodepletion, at pagkatapos ay makatanggap ng parehong cell infusion at high-dose interleukin-2. Ang pagkakasunud-sunod na iyon ay mahirap para sa mga taong may mabilis na pag-unlad ng metastatic cancer. Nangangailangan din ito ng koordinasyon sa mga surgeon, medical oncologist, cell-therapy team, ospital, laboratoryo, tagagawa, at insurer.

Kinikilala ng pahina ng produktong Amtagvi ng FDA ang therapy bilang isang autologous na produkto na inaprubahan batay sa obhetibong rate ng tugon at isinasaad na ang patuloy na pag-apruba ay maaaring nakabatay sa kumpirmasyon ng klinikal na benepisyo. Sinasabi ng Iovance na isinasagawa nito ang Phase 3 TILVANCE-301 trial bilang confirmatory study, sinusuri ang lifileucel kasama ng pembrolizumab laban sa pembrolizumab lamang sa mga nasa frontline advanced melanoma.

Ang cell therapy ay lumalampas sa mga kanser sa dugo

Ang mas malawak na kahalagahan ng desisyon noong Biyernes ay higit pa sa melanoma. Ang cellular immunotherapy ay nakapagdulot na ng mga kapansin-pansing resulta sa leukemias, lymphomas at multiple myeloma, ngunit ang mga solidong tumor ay mas mahirap gamutin gamit ang mga pamamaraang nakabatay sa cell. Ang kanilang pisikal na istraktura, magkakaibang target at immunosuppressive microenvironment ay lumilikha ng mga balakid na hindi gaanong kitang-kita sa maraming kanser sa dugo.

Iba ang pamamaraan ng TIL therapy sa problema kumpara sa mga engineered CAR-T cells. Sa halip na baguhin ang genetically ng mga T cell ng pasyente upang makilala ang isang napiling surface target, pinalalawak ng Amtagvi ang natural na populasyon ng mga lymphocytes na nasa loob na ng tumor ng pasyente. Ang estratehiya ay maaaring mapanatili ang pagkilala sa maraming tumor antigens, bagama't ang bisa ng nagresultang populasyon ng cell ay nag-iiba sa bawat pasyente.

Inilalarawan ng kontemporaryong buod ng pag-apruba ng AACR ang Amtagvi bilang unang inaprubahan ng FDA na TIL therapy at itinatampok ang parehong 31.5% na response rate at ang pangangailangan para sa lymphodepletion at aldesleukin support. Ang kombinasyon ng indibidwal na pagmamanupaktura, masinsinang pagkondisyon, at makabuluhang tugon sa mga sakit na refractory ay ginagawang isang siyentipikong milestone ang pag-apruba ngunit hindi isang simpleng tagumpay sa paggamot.

Ang agarang tanong para sa pangangalaga sa melanoma ay kung gaano karaming mga kwalipikadong pasyente ang ligtas na makakarating sa mga espesyalisadong sentro at makakakumpleto ng buong pagkakasunud-sunod ng paggamot. Ang mas pangmatagalang tanong ay kung ang parehong prinsipyo ay maaaring palawigin sa iba pang mga solidong tumor. Sa ngayon, tinatanggap ng FDA ang ebidensya na ang mga lymphocytes na nagmula sa tumor ay maaaring makagawa ng matibay na tugon sa ilang mga pasyente na may advanced melanoma pagkatapos mabigo ang checkpoint therapy. Sapat na iyon para sa pinabilis na pag-apruba—at sapat na upang ilipat ang TIL therapy mula sa mga dekada ng eksperimento patungo sa regulated clinical practice.